後天性血栓性血小板減少性紫斑病
【警告】
本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には死亡に至るおそれがある。本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2臨床的に重大な活動性の出血を呈する患者［出血を助長するおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、本剤の投与初日は、血漿交換前に10mgを静脈内投与し、血漿交換終了後に10mgを皮下投与する。その後の血漿交換期間中は、血漿交換終了後に1日1回10mgを皮下投与する。血漿交換期間後は、1日1回10mgを30日間皮下投与する。 なお、患者の状態に応じて、血漿交換期間後30日間を超えて本剤の投与を継続することができる。
使用上の注意
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8.1本剤は出血の危険性を増大させる。本剤の投与により、生命を脅かす致死的な出血を含む大出血が報告されているため、出血等の徴候を注意深く観察すること。臨床的に重大な出血が生じた場合は、本剤の投与を中断し、必要に応じて血液専門医とも相談のうえ、迅速に止血作用を正常に戻すために臨床的に適切な処置を行うこと。本剤の投与を再開する場合は、出血の徴候がないか、注意深く観察すること。
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8.2本剤の投与により、挫傷や出血が生じやすいこと、鼻血や歯茎からの出血が起こる可能性があること、通常よりも止血に時間がかかる可能性があることを患者に説明すること。通常とは異なる又は過度の挫傷、出血又は大出血の症状（頭痛、呼吸困難、疲労、低血圧、失神等を伴う）があらわれた場合には、直ちに主治医に連絡するよう患者に指導すること。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を投与している旨を医師に必ず伝えるよう患者に指導すること。
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8.3待機的手術、侵襲的な歯科処置又は他の侵襲的処置の7日前には本剤の投与を中止すること。手術による出血の危険性が消失し、本剤の投与を再開した後は、出血の徴候がないか注意深く観察すること。緊急手術が必要な場合には、血液専門医とも相談のうえ、止血作用を正常に戻すために臨床的に適切な処置を行うこと。
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8.4本剤の自己投与にあたっては、以下の点に留意すること。
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本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。
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自己投与は血漿交換期間後の1日1回10mg皮下投与の場合のみとすること。
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自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
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自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は医療機関へ連絡するよう患者に指導すること。
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使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1活動性の出血を呈する患者（臨床的に重大な活動性の出血を呈する患者を除く）又は出血リスクの高い患者
活動性の出血（臨床的に重大な出血を除く）又は基礎疾患に凝固障害（例えば血友病や他の血液凝固因子欠乏症）のある患者では治療上の有益性と危険性について検討した上で、本剤の投与可否を慎重に判断し、投与する場合は、観察を十分に行うこと。出血を助長する又は出血の危険性が増大する可能性がある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害のある患者
治療上の有益性と危険性について検討した上で、本剤の投与可否を慎重に判断し、投与する場合は、観察を十分に行うこと。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。出血の危険性が増大するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠モルモットで胎児へ移行することが報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 抗凝固薬（ビタミンK拮抗薬、経口トロンビン阻害薬、凝固第X因子阻害薬、高用量ヘパリン等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、アルテプラーゼ等） |
これら薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、治療上の有益性と危険性を評価して慎重に判断すること。投与中は観察を十分に行い、出血の発現に注意すること。 | 本剤は止血及び凝固に影響を及ぼす薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがある。 |
| 血小板凝集抑制作用を有する薬剤（チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩、アセチルサリチル酸等） |
これら薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、治療上の有益性と危険性を評価して慎重に判断すること。投与中は観察を十分に行い、出血の発現に注意すること。 | 本剤及び抗血小板薬の薬理作用のため、これら薬剤との併用により出血の危険性が増大するおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| カテーテル留置部位出血 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 挫傷 | 頻度不明 |
| 月経過多 | 頻度不明 |
| 注射部位出血 | 頻度不明 |
| 注射部位反応 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 直腸出血 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 腟出血 | 頻度不明 |
| 腹壁血腫 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
カプラシズマブはvon Willebrand因子（VWF）のA1ドメインを標的とする遺伝子組換え一本鎖二価ヒト化モノクローナル抗体で、VWFと血小板間の相互作用を阻害することにより、後天性TTPの特徴である超高分子量VWF媒介血小板凝集を抑制する。またVWFの動態へ影響し、本剤が結合したVWFの消失を促進する7) 。
18.2 血小板に対する作用
本剤のin vitroでの薬理学的特性を、ヒト及び各動物種の血漿検体並びに遺伝子組換えVWF断片を用いて評価したところ、本剤はVWFのA1ドメインに結合することにより、VWFに対する血小板の結合を阻害することが示された8) 。
18.3 後天性TTPモデルに対する作用
ヒヒ後天性TTPモデルにおいて、本剤はTTPの急性期エピソードである血小板減少、血管内溶血及び赤血球断片化に対して予防効果及び治療効果を示した。また、カプラシズマブの反復投与により、VWF:Ag濃度と血液凝固第VIII因子活性が低下した7),8) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与（第I相試験）
日本人健康被験者に本剤5mg注4) 及び10mgを単回静脈内投与、並びに本剤10mgを単回皮下投与したときの本剤の血漿中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった1) 。
注4)本剤の承認された用量は1回10mgである。
日本人健康被験者に本剤を単回投与したときの本剤の血漿中濃度推移（平均値±SD）
| 投与量 | 例数 | Cmax （ng/mL） |
tmax注5) （h） |
T1/2 （h） |
AUC0-∞ （h・ng/mL） |
CL （mL/h） |
Vz （mL） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 5mg iv | 6 | 1240±129.9 | 0.25（0.25-0.25） | 21.29±4.866 | 14740±4419 | 310.3±104.6 | 8952±1060 |
| 10mg iv | 8 | 1986±165.5 | 0.25（0.25-0.3） | 21.06±5.433 | 17020±3837 | 569.8±123.6 | 16630±1986 |
| 10mg sc | 8 | 749.8±205.3 | 3.020（2.97-6） | 36.88±9.943 | 31850±10380 | 326.1±137.9 | 16190±5023 |
平均値±SD iv：静脈内投与 sc：皮下投与
注5)中央値（最小値-最大値）
- 16.1.2反復投与（第I相試験）
日本人健康被験者に本剤10mgを1日1回7日間反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった1) 。
| 投与日 | 例数 | Cmax （ng/mL） |
tmax注6) （h） |
AUC0-24 （h・ng/mL） |
RAUC注7) |
|---|---|---|---|---|---|
| 1日目 | 9 | 679.2±275.9 | 3.00 （3-9） |
11360±4273 | |
| 7日目 | 9 | 468.3±150.8 | 3.00 （2.95-3.02） |
8439±1836 | 0.7862±0.1545 |
平均値±SD
注6)中央値（最小値-最大値）
注7)RAUC＝7日目のAUC0-24／1日目のAUC0-24
- 16.1.3後天性血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）患者における血漿中濃度
母集団薬物動態/薬力学（PK/PD）モデルを用いて、後天性TTP患者に本剤10mgを初回静脈内投与後、血漿交換を実施せずに本剤10mgを1日1回反復皮下投与したときの曝露量をシミュレーションした結果、定常状態におけるCmax（中央値）は609.4ng/mL、トラフ血漿中濃度（中央値）は435.5ng/mL、AUC0-24（中央値）は12473ng・h/mLであった2) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
後天性TTP患者における母集団薬物動態/薬力学（PK/PD）解析の結果、軽度（クレアチニンクリアランス60mL/min以上90mL/min未満）、中等度（クレアチニンクリアランス30mL/min以上60mL/min未満）又は重度（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）の腎機能障害を有する患者と健康被験者（クレアチニンクリアランス90mL/min以上）との間で、本剤の薬物動態に差は認められなかった2) 。
- 16.6.2小児
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。成人被験者（18歳以上）を対象とした臨床試験で得られた併合データを基に、本剤の曝露量と全von Willebrand因子抗原（VWF:Ag）との相互作用を検討した母集団薬物動態/薬力学（PK/PD）モデルを構築した。母集団PK/PDモデルを用いて、本剤の曝露量を予測してシミュレーションした結果、体重40kg以上の小児に本剤10mg/日を投与した場合、本剤の薬物動態は成人と同様であると予測された2) 。