オルミエント内用懸濁液2mg/mL

18.1 作用機序

造血、炎症、免疫機能に関与する各種サイトカインや成長因子が受容体に結合する際にJAKが介在した細胞内シグナル伝達が行われる。細胞内シグナル伝達経路の中でJAK自体のリン酸化とともに対応するシグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）がリン酸化される。リン酸化されたSTATは核内に移行し、サイトカインに反応する遺伝子群の転写を亢進する55)。バリシチニブはJAK1及びJAK2活性を阻害し、STATのリン酸化及び活性化を抑制することによりシグナル伝達を阻害する56)。

18.2 JAK阻害活性

バリシチニブはJAK1/JAK2の選択的かつ可逆的阻害剤であり、酵素阻害試験でJAK1、JAK2、TYK2及びJAK3活性を阻害し、その阻害作用のIC50はそれぞれ、5.9、5.7、53及び＞400nMである（in vitro）56)。

18.3 IL-6 により誘導されるSTAT3 リン酸化の阻害作用

バリシチニブを投与した健康被験者の全血を用いたアッセイにおいて、IL-6により誘導されるSTAT3 リン酸化を用量依存的に阻害した。その阻害作用はバリシチニブ投与2時間後に最大になり、STAT3 リン酸化レベルは24時間後にほぼベースラインに戻った。IL-6（JAK1/JAK2 を介したシグナル伝達）又はトロンボポエチン（JAK2/JAK2 を介したシグナル伝達）のどちらで刺激した場合にも同様の阻害効果が認められた（in vitro）57)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康被験者16例にバリシチニブ4及び8mg注6)を空腹時単回投与したときのバリシチニブの血漿中濃度は投与後約1時間でピークに達した。消失半減期は約6～7時間であった3)。

幾何平均値（変動係数%）

a）中央値（範囲）

b）幾何平均値（範囲）

図1）健康被験者にバリシチニブ4及び8mg注6)を単回投与したときの血漿中バリシチニブ濃度推移（平均±標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

• 〈関節リウマチ〉

• 第II相試験及び第III相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人関節リウマチ患者に本剤4mgを1日1回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数%）］は、Cmax,ssが58.1ng/mL（21%）、Cmin,ssが3.55ng/mL（73%）、AUCτ,ssが414ng・h/mL（30%）、消失半減期が10.9時間（15%）と推定された4)。

• 〈アトピー性皮膚炎〉

• (1) 成人

第II相試験及び第III相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人アトピー性皮膚炎患者に本剤4mgを1日1回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数%）］は、Cmax,ssが47.2ng/mL（16%）、Cmin,ssが3.54ng/mL（79%）、AUCτ,ssが368ng・h/mL（31%）、消失半減期が11.4時間（21%）と推定された5)。

• (2) 小児

第III相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人アトピー性皮膚炎小児患者に体重30kg以上の場合はバリシチニブ4mgを、体重30kg未満の場合は2mgを1日1回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数%）］は、Cmax,ssがそれぞれ52.6ng/mL（32%）及び51.1ng/mL（20%）、AUCτ,ssがそれぞれ333ng・h/mL（51%）及び228ng・h/mL（30%）、消失半減期がそれぞれ13.4時間（48%）及び10.5時間（50%）と推定された6)。

• 〈円形脱毛症〉

• 第II/III相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人円形脱毛症患者に本剤4mgを1日1回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数%）］は、Cmax,ssが52.2ng/mL（16%）、Cmin,ssが2.63ng/mL（77%）、AUCτ,ssが356ng・h/mL（30%）、消失半減期が12.9時間（24%）と推定された7)。

• 〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉

• 第III相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。多関節に活動性を有する日本人若年性特発性関節炎患者に体重30kg以上の場合はバリシチニブ4mgを、体重30kg未満の場合は2mgを1日1回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数%）］は、Cmax,ssがそれぞれ54.3ng/mL（21%）及び58.9ng/mL（33%）、AUCτ,ssがそれぞれ295ng・h/mL（15%）及び302ng・h/mL（81%）、消失半減期がそれぞれ6.31時間（34%）及び8.97時間（51%）と推定された8)。

1. 16.1.3生物学的同等性**

外国人健康被験者に、クロスオーバー法によりバリシチニブ内用懸濁液4mg又は錠剤4mgを空腹時単回経口投与した。錠剤4mgに対する内用懸濁液4mg投与時のCmax及びAUC0-tの最小二乗幾何平均値の比の95%信頼区間は生物学的同等性の判定基準（0.80～1.25）の範囲内であったことから、内用懸濁液は錠剤と生物学的に同等であることが確認された9)。

図2）健康被験者にバリシチニブ内用懸濁液4mg又は錠剤4mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中バリシチニブ濃度推移（平均+標準偏差）

幾何平均値（変動係数%）

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

外国人健康被験者8例にバリシチニブ4mgを単回経口投与及び4μgを単回静脈内投与注6)したとき、バリシチニブ経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約80%であった10)。

2. 16.2.2食事の影響**

日本人健康被験者16例にバリシチニブ錠4mgを空腹時及び低脂肪食摂取後に単回経口投与した。低脂肪食摂取後に投与したとき、空腹時に比べAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ14%及び11%低下した3)。 外国人健康被験者15例にバリシチニブ錠8mg注6)を空腹時及び高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与した。高脂肪・高カロリー食摂取後に投与したとき、空腹時に比べAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ11%及び18%低下した11)。

外国人健康被験者18例にバリシチニブ内用懸濁液4mgを空腹時及び高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与した。高脂肪・高カロリー食摂取後に投与したとき、空腹時に比べAUC0-∞は同程度であったが、Cmaxは32.5%低下した9)。

16.3 分布

外国人健康被験者8例にバリシチニブ4μgを単回静脈内投与注6)したときの分布容積は76Lであった10)。バリシチニブの血漿タンパク結合率は約50%であった（in vitro）12)。

16.4 代謝

In vitro試験の結果、バリシチニブの代謝にCYP3A4が関与することが示された13)。外国人健康被験者6例に14Cで標識したバリシチニブ10mg注6)（100μCi）を単回投与したとき、血漿中総放射能のうち未変化体の占める割合は95%以上であった。血漿中にバリシチニブの代謝物は認められなかった。尿中に投与量の約5%に相当する3種類の酸化代謝物が検出され、糞中には投与量の約1%に相当する1種類の酸化代謝物が検出された14)。

16.5 排泄

外国人健康被験者6例に14Cで標識したバリシチニブ10mg注6)（100μCi）を単回投与したとき、バリシチニブは75%（未変化体69%）が尿中に、20%（未変化体15%）が糞中に排泄された14)。また、健康被験者を対象とした薬物動態試験において、本剤40mgを単回投与したところ、投与量の90%以上は24時間以内に排泄されることが示唆された。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

正常な腎機能を有する被験者（10例）、軽度（10例）及び中等度（10例）の腎機能障害を有する被験者にバリシチニブ10mg注6)を、重度の腎機能障害を有する被験者（8例）にバリシチニブ5mg注6)を単回投与したとき、腎機能障害の重症度の悪化に伴いAUC0-∞は増加し、バリシチニブの薬物動態に対する腎機能障害の影響が認められた。投与量で補正したAUC0-∞は正常な腎機能を有する被験者に比べ、軽度、中等度及び重度の腎機能障害を有する被験者でそれぞれ41%、122%、305%増加し、Cmaxはそれぞれ16%、46%、40%増加した15)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

正常な肝機能を有する被験者8例及びChild-Pugh分類Bの中等度肝機能障害を有する被験者8例にバリシチニブ4mgを単回投与したとき、正常な肝機能を有する被験者に比べ、中等度の肝機能障害を有する被験者でバリシチニブのAUC0-∞は2%低下し、Cmaxは8%増加した16)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1併用薬がバリシチニブの薬物動態に及ぼす影響

In vitro試験の結果、バリシチニブはCYP3Aの基質であった13)。また、in vitro試験の結果、バリシチニブはOAT3、P-gp、BCRP及びMATE2-Kトランスポーターの基質であった17),18),19),20)。薬物相互作用を検討した臨床試験の結果、OAT3阻害剤であるプロベネシドの併用によりバリシチニブのAUC0-∞は約2倍に増加した21)（外国人データ）。

a）AUCτ,ss、Cmax,ss

b）幾何平均値の比

2. 16.7.2バリシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

In vitro試験の結果、バリシチニブはCYP3A、1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6においてIC50が算出可能な程度の代謝阻害は認められず（IC50＞20μmol/L）、またCYP3A、1A2、2B6を50μmol/Lまで誘導しなかった27),28)。In vitro試験の結果、バリシチニブはP-gp、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1に対してそれぞれ50μmol/L、100μmol/Lまで阻害しなかった。また、バリシチニブはOAT1（IC50＞100μmol/L）、OAT2（IC50=99.1μmol/L）、OAT3（IC50=8.4μmol/L）、有機カチオントランスポーター（OCT）1（IC50=6.9μmol/L）、OCT2（IC50=11.6μmol/L）、OATP1B3（IC50=49.4μmol/L）、BCRP（IC50=50.3μmol/L）、MATE1（IC50=76.7μmol/L）、MATE2-K（IC50=13.7μmol/L）を阻害した18),20),29),30),31),32)。

a）AUCτ,ss、Cmax,ss

b）幾何平均値の比

注6)本剤の承認された用法・用量は、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、SARS-CoV-2による肺炎及び円形脱毛症には通常4mg、アトピー性皮膚炎（小児）及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎には通常、体重30kg以上の患者には4mg、30kg未満の患者には2mgである。