オテズラ錠10mg

18.1 作用機序

本剤は、ホスホジエステラーゼ（PDE）4を阻害する低分子の経口PDE4阻害剤で、細胞内で炎症性及び抗炎症メディエーターのネットワークを調節する。PDE4はcAMPに特異的なPDEで、主に炎症性細胞に分布している。本剤は、PDE4を阻害することにより細胞内cAMP濃度を上昇させ、IL-17、TNF-α、IL-23及び他の炎症性サイトカインの発現を制御することにより炎症反応を抑制する。

18.2 In vitroにおける薬理活性

1. 18.2.1cAMPの加水分解により測定したPDE4活性に対する競合的かつ可逆的な阻害作用を示した（IC50=74nM、Ki=68nM）。また、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4Dのいずれのサブタイプに対しても阻害作用を示した15),16)。

2. 18.2.2ヒト由来精製T細胞において、IL-17等の炎症性サイトカインの産生抑制作用を示した（IL-17産生抑制：IC50=90nM）16)。

3. 18.2.3ヒト末梢血単核球細胞において、TNF-α等のエンドトキシン誘発性の炎症性サイトカインの産生抑制作用を示した（TNF-α産生抑制：IC50=110nM）。一方、抗炎症サイトカインであるIL-10の産生増加作用を示した15)。

18.3 In vivoにおける薬理活性

1. 18.3.1ヒト皮膚／乾癬NK細胞を異種移植したBeige-重症複合免疫不全マウスモデルにおいて、アプレミラスト（5mg/kg/day）は表皮の異常肥厚・増生、乾癬病変所見、病変組織におけるTNF-α、ヒト白血球抗原-DR（HLA-DR）、細胞間接着分子-1（ICAM-1）の発現を抑制した15)。

2. 18.3.2抗II型コラーゲンモノクローナル抗体やII型コラーゲン免疫により作成されたマウスの関節炎モデルにおいて、アプレミラスト（5mg/kg/day及び25mg/kg/day）は症状スコアを抑制した17)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人に本剤20mg注2)及び40mg注2)を単回経口投与したときの本剤の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。

単回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

幾何平均（%変動係数）

注1)中央値（最小値, 最大値）

注2)本剤の漸増投与後の承認用法・用量は「1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与」である。

2. 16.1.2反復投与**

尋常性乾癬患者及びベーチェット病患者に本剤30mgを1日2回反復経口投与したときの本剤の定常状態における薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。

幾何平均（%変動係数）

注3)中央値（最小値, 最大値）

注4)13例

尋常性乾癬、ベーチェット病及び掌蹠膿疱症の日本人成人患者に本剤30mgを1日2回反復経口投与したときのトラフ濃度の幾何平均値（%変動係数）は、それぞれ116ng/mL（74.0）［20週後、20例］、88ng/mL（76.0）［16週後、7例］及び160ng/mL（76.0）［16週後、49例］であった。 健康成人（6例）に本剤40mg注5)を1日2回反復経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、約2.5時間（tmax：中央値）でCmaxに達した。健康成人に本剤50mg注5)を1日2回反復経口投与（6例）又は80mg注5)を1日1回反復経口投与（9例）したとき、AUC∞及びCmaxは用量依存的に増加した（外国人データ）。 また、中等症～重症の尋常性乾癬患者に本剤10mg注5)（7例）、20mg注5)（5例）及び30mg（3例）を1日2回反復経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、約2時間（tmax：中央値）でCmaxに達した。その後、血漿中濃度は減少し、消失半減期は4.93～6.56時間であった。なお、AUCτ及びCmaxは用量依存的に増加した（外国人データ）。

注5)本剤の漸増投与後の承認用法・用量は「1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与」である。

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

健康成人（12例）に本剤20mg注6)を経口投与したときの吸収の絶対バイオアベイラビリティは約73%であった（外国人データ）。

注6)本剤の漸増投与後の承認用法・用量は「1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与」である。

2. 16.2.2食事の影響

健康成人（46例）に本剤30mgを食後に単回経口投与したとき、AUC（AUC∞及びAUCt）及びCmaxへの食事の影響は認められなかった（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合率

アプレミラストのヒト血漿における蛋白結合率は約68%であった。

16.4 代謝

健康成人において、放射性標識したアプレミラストを経口投与したとき、血漿中総放射能に対して未変化体が約45%、次いでO-脱メチル化アプレミラストのグルコロニド抱合体である不活性代謝物が約39%認められた（外国人データ）。 アプレミラストはチトクロムP450酸化代謝に続くグルクロン酸抱合及びチトクロムP450以外の加水分解により代謝されると考えられ、in vitro試験において、アプレミラストの代謝に関与するチトクロムP450は主にCYP3A4であることが示唆されたが、CYP1A2及びCYP2A6の関与も認められた。

16.5 排泄

健康成人において、放射性標識したアプレミラストを経口投与したとき、尿中及び糞便中における投与量に対する放射能回収率は、それぞれ約58%及び39%で、未変化体アプレミラストの回収率は、尿中及び糞便中で、それぞれ約3%及び4%であった（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害を有する被験者に本剤30mgを単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、重度の腎機能障害を有する被験者では、正常な腎機能を有する被験者と比較してAUC∞及びCmaxは、それぞれ約88%及び42%増加した（外国人データ）。

eGFR：推算糸球体濾過量（mL/min/1.73m2） 軽度：60≤eGFR<90、中等度：30≤eGFR<60、重度：eGFR<30 対照：腎機能以外の背景因子を統一させた集団 幾何平均（%変動係数）

注7)中央値（最小値，最大値）

2. 16.6.2肝機能障害患者

アプレミラストとその主要代謝物、O-脱メチル化アプレミラストのグルコロニド抱合体の薬物動態について、中等度（Child-Pugh 7～9）又は重度（Child-Pugh 10～13）の肝機能障害を有する被験者で影響は認められなかった（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

本剤を高齢の健康被験者（65～85歳）に投与したとき、AUC（AUC∞及びAUCt）及びCmaxは非高齢の健康被験者（18～55歳）と比べてそれぞれ約13%及び6%増加した（外国人データ）。

4. 16.6.4女性

本剤を女性の健康被験者に投与したとき、AUC∞及びCmaxは男性の健康被験者と比べてそれぞれ約31%及び8%増加した（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1リファンピシン

本剤とリファンピシンを併用したとき、アプレミラストのAUC（AUC∞及びAUCt）及びCmaxはそれぞれ約72%及び43%減少した（外国人データ）。

2. 16.7.2ケトコナゾール

本剤とケトコナゾールを併用したとき、アプレミラストのAUC∞及びCmaxはそれぞれ約36%及び5%増加した（外国人データ）。

3. 16.7.3メトトレキサート

本剤とメトトレキサートを併用したとき、アプレミラストのAUCτ及びCmaxはそれぞれ約0.7%及び5%減少した（外国人データ）。