尋常性白斑
【警告】
PUVA療法により皮膚癌が発生したとの報告がある。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1皮膚癌又はその既往歴のある患者［皮膚癌が増悪又は再発するおそれがある。］
-
2.2ポルフィリン症、紅斑性狼瘡、色素性乾皮症、多形性日光皮膚炎等の光線過敏症を伴う疾患のある患者［光毒性反応が増強される。］
-
2.3肝疾患のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人では1日2錠（メトキサレンとして20mg）、7～12才で1日1～2錠（メトキサレンとして10～20mg）、6才以下では1日1錠（メトキサレンとして10mg）を経口投与する。なお症状により適宜増減する。 経口投与2時間後に日光浴あるいは人工紫外線の照射を行う。全身汎発性の白斑には内服療法が望ましい。
使用上の注意
-
8.1紫外線照射時には、目に遮光眼帯を着用させる等、眼障害への予防に細心の注意を払うこと。また、白斑部以外の正常皮膚も皮膚炎を防ぐため、黒布等で覆い、露光されないよう注意すること。
-
8.2紫外線感受性は内服後6～8時間持続するので、この間は治療する場合を除いて紫外線に照射されないよう注意すること。
-
8.3PUVA療法により皮膚癌が発生したとの報告があるので、治療前には患者によく説明し、PUVA療法施行後は患者の皮膚の状態に注意すること。また、紫外線照射の蓄積により皮膚癌の発生頻度が高まるとの報告があるので、長期にわたり漫然と治療しないこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1糖尿病の患者
海外で血糖値の増加例が報告されている。
- 9.1.2薬剤性光線過敏症及び光線過敏症の既往歴のある患者
光毒性反応が増強されるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1肝疾患のある患者
投与しないこと。肝疾患の悪化例が報告されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている1)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
治療方法に留意すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
- 本剤は、代謝酵素肝チトクロームP450（CYP）2A6の阻害作用を有することから、本酵素で代謝される他の薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 光線過敏症を起こすことが知られている薬剤：ピリドンカルボン酸系薬剤、テトラサイクリン系薬剤、サルファ剤、タール製剤、チアジド系薬剤、ポルフィリン系薬剤、フェノチアジン系薬剤等 | 光線過敏症が発現するおそれがある。 | 本剤は光感受性を高める作用があるので、左記薬剤との併用又は食品の摂取により光感受性が増強されるおそれがある。 |
| フロクマリンを含有する食物：セロリ、ライム、ニンジン、パセリ、イチジク、アメリカボウフウ、カラシ等 | 光線過敏症が発現するおそれがある。 | 本剤は光感受性を高める作用があるので、左記薬剤との併用又は食品の摂取により光感受性が増強されるおそれがある。 |
| CYP2A6によって代謝される薬剤：レトロゾール、塩酸ファドロゾール水和物、ピロカルピン塩酸塩等 | 左記薬剤の作用を増強させるおそれがある。 | 本剤は、CYP2A6を阻害することにより、左記薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| そう痒 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 嘔気 | 頻度不明 |
| 抑うつ | 頻度不明 |
| 水疱注1) | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 皮膚痛 | 頻度不明 |
| 肝機能障害注2) | 頻度不明 |
| 胃部不快感 | 頻度不明 |
| 胸内苦悶 | 頻度不明 |
| 腫脹注1) | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 色素沈着低下症 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
メラニン色素はチロシナーゼによりチロシンから生合成される。チロシナーゼは銅含有の酵素であり、下垂体のメラニン刺激ホルモンが血清銅を増加させ、その結果チロシナーゼが活性化される6)。in vivoでのメトキサレン投与は下垂体を刺激し、それによって肝等の組織内銅が皮膚に移行し、チロシナーゼが活性化される6)。また、in vitroでのUVA照射によってメラノサイトのメラノトロピン受容体の特異的発現時期であるG2期が延長してチロシナーゼ活性が増大するとしている7)。
18.2 光感受性増強作用
メトキサレンは皮膚の光線感受性を増強させる作用を有し、特に長波長側の紫外線（320～400nm）に対する感受性を増す8)。メトキサレンを投与した患者に紫外線を照射すると、皮膚の角質層が肥厚し、炎症反応が見られ、露光部にメラニンが沈着する。白斑患者の色素沈着や色素過剰沈着が起こる機序は明確にはわかっていないが、皮膚の白斑部位に存在する少数のメラニン細胞を活性化し、メラニン形成細胞の分裂を起こさせる9)。毛嚢周辺部や上皮内の色素の増加は、(1)機能しているメラノサイトの数の増加及びおそらくは活性化、(2)メラノソームの合成促進、(3)チロシンをドーパに転換するチロシナーゼの活性増加、(4)メラノサイトの肥大及び樹状突起の枝分かれの増加、が単一に又は組み合って起こるものと考えられている10)。
薬物動態
16.1 血中濃度
健康成人にメトキサレンとして40mgの溶液またはカプセルをクロスオーバー法にて単回経口投与した場合の血中濃度は以下のとおりであった（外国人のデータ）2)。
| Cmax （µg/L） |
Tmax （hr） |
AUC （µg・hr/L） |
|
|---|---|---|---|
| 溶液（n＝6） | 266±146 | 1±0.3 | 568±334 |
| カプセル（n＝6） | 161±77 | 2.1±0.7 | 309±165 |
ラット（雄、Wistar系）に、3H-メトキサレンを0.5mg/kg及び5mg/kg経口投与すると、血中濃度は速やかに高まり、Tmaxはそれぞれ10分及び30分後で、Cmaxは0.13µg/mL及び2.0µg/mLで、その後の消失も速やかであった1)。
16.3 分布
ラット（雄、Wistar系）に、3H-メトキサレンを0.5mg/kg経口投与した後、経時的に組織内濃度を測定したところ、肝と腎に比較的高濃度に分布したが、他の組織への特異的な移行は認められず、いずれの組織も残留性はみられなかった。皮膚への分布は一定濃度以上が比較的長期間保持される傾向がみられた1)。
16.4 代謝
ラット（雄、Wistar系）に、3H-メトキサレンを400mg/kg経口投与した場合、主代謝物は、9-O-脱メチル化の後グルクロニドあるいは硫酸抱合を受けたものが主であった3)。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果、メトキサレンはCYP1A1、CYP1A2、CYP2A6等の肝代謝酵素で代謝されることが示された4)。また、CYP2A6を阻害することが報告されている5)。
16.5 排泄
ラット（雄、Wistar系）に、3H-メトキサレンを0.5mg/kg経口投与した場合、投与後24時間以内に尿中に62.8%、糞中に20.4%排泄された1)。