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治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
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結腸癌における術後補助療法
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治癒切除不能な膵癌
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胃癌
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小腸癌
【警告】
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1.1本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2本剤投与後数分以内の発疹、そう痒、気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等を伴うショック、アナフィラキシーが報告されているので、患者の状態を十分に観察し、過敏症状（気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等）が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。また、回復後は本剤を再投与しないこと。
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1.3本剤はレボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法等との併用の場合に有用性が認められており、用法及び用量を遵守すること。また、本併用療法において致死的な転帰に至る重篤な副作用があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1機能障害を伴う重度の感覚異常又は知覚不全のある患者
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2.2本剤の成分又は他の白金を含む薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.3妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、結腸癌における術後補助療法及び胃癌にはA法又はB法を、治癒切除不能な膵癌及び小腸癌にはA法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。
A法：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはオキサリプラチンとして85mg/m2（体表面積）を1日1回静脈内に2時間で点滴投与し、少なくとも13日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。
B法：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはオキサリプラチンとして130mg/m2（体表面積）を1日1回静脈内に2時間で点滴投与し、少なくとも20日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1末梢神経症状、咽頭喉頭感覚異常は、特に低温又は冷たいものへの曝露により誘発又は悪化すること、多くは本剤の投与毎にあらわれるが休薬により回復する場合が多いことを、患者に対して十分に説明するとともに、冷たい飲み物や氷の使用を避け、低温時には皮膚を露出しないよう指導すること。
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8.2骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的な経過をたどることがあるので、定期的に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.3感染症、出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。
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8.4気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等の重篤な過敏症状があらわれることがあり、重篤な過敏症状は本剤を複数回投与した後に発現する場合や、本剤の投与から数時間後に発現する場合があるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに中止し適切な処置を行うこと5),6)。
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8.5悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状がほとんど全例に起こるので、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。
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8.6薬剤誘発性血小板減少症があらわれることがあるので、紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等の症状を十分に観察すること。
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8.7溶血性貧血があらわれることがあるので、黄疸等の症状を十分に観察すること。
- 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌、小腸癌〉
- 8.8本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書」7),8),9)等）を熟読すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄機能抑制のある患者
骨髄機能抑制が増悪するおそれがある。
- 9.1.2感覚異常又は知覚不全のある患者
末梢神経症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.3心疾患を有する患者
心疾患が増悪するおそれがある。
- 9.1.4感染症を合併している患者
本剤の骨髄機能抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある。
- 9.1.5水痘患者
致命的な全身障害があらわれるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
観察を十分に行い、発現する副作用に対して適切な処置を行うこと。腎障害患者では、本剤の限外ろ過血漿中白金のクリアランスが減少するが、限外ろ過血漿中白金濃度と臨床における安全性及び有効性との薬力学的関係は明確ではない。
- 9.2.1重篤な腎機能障害のある患者
腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
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9.4.2パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。細菌を用いた復帰突然変異試験、ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている10)。
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9.4.3小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）において着床期胚に対する致死作用及び胎児の発育遅滞が報告されている11)。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている12)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 他の抗悪性腫瘍剤 放射線照射 |
骨髄機能抑制等を増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量するか又は投与間隔を延長すること。 | 併用により殺細胞作用が増強される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 5%以上 |
| BUN上昇 | 5%以上 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| CRP上昇 | 5%以上 |
| LDH上昇 | 5%以上 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| アダムス・ストークス症候群 | 頻度不明 |
| アミラーゼ上昇 | 頻度不明 |
| アルブミン減少 | 5%以上 |
| アレルギー性鼻炎 | 頻度不明 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| カテーテル関連感染 | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| コリン作動性症候群 | 5%以上 |
| コレステロール上昇 | 頻度不明 |
| こわばり | 頻度不明 |
| ざ瘡様皮膚炎 | 頻度不明 |
| しぶり腹 | 頻度不明 |
| しゃっくり | 5%以上 |
| じん麻疹 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| プロトロンビン時間延長 | 頻度不明 |
| ヘルペス性皮膚炎 | 頻度不明 |
| ほてり | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| メレナ | 頻度不明 |
| レルミット徴候 | 頻度不明 |
| 上室性不整脈 | 頻度不明 |
| 上気道感染 | 頻度不明 |
| 上腹部痛 | 頻度不明 |
| 下痢（56.0%） | 5%以上 |
| 下肢異常感 | 頻度不明 |
| 下腹部痛 | 頻度不明 |
| 下部消化管出血 | 頻度不明 |
| 不全失語症 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 不随意性筋収縮 | 頻度不明 |
| 乳汁漏出症 | 頻度不明 |
| 代謝性アシドーシス | 頻度不明 |
| 代謝障害 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 低酸素症 | 頻度不明 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 5%以上 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 倦怠感 | 5%以上 |
| 側腹部痛 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 出血 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口内炎（35.4%） | 5%以上 |
| 口唇炎 | 5%以上 |
| 口腔内痛 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 5%以上 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽頭炎 | 頻度不明 |
| 喀血 | 頻度不明 |
| 嗄声 | 頻度不明 |
| 嘔吐注11)（49.1%） | 5%以上 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 回転性眩暈 | 頻度不明 |
| 多汗 | 頻度不明 |
| 多臓器不全 | 頻度不明 |
| 大腸炎 | 頻度不明 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 失調 | 頻度不明 |
| 寝汗 | 頻度不明 |
| 尿ウロビリノーゲン異常 | 頻度不明 |
| 尿失禁 | 頻度不明 |
| 尿沈渣異常 | 5%以上 |
| 尿糖 | 5%以上 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 尿量減少 | 頻度不明 |
| 心窩部不快感 | 頻度不明 |
| 息切れ | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心注11)（80.0%） | 5%以上 |
| 感冒 | 頻度不明 |
| 感染 | 頻度不明 |
| 戦慄 | 頻度不明 |
| 手足症候群（32.0%） | 5%以上 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 排尿困難 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 構語障害 | 頻度不明 |
| 歯の異常 | 頻度不明 |
| 歯周病 | 頻度不明 |
| 歯痛 | 頻度不明 |
| 歯肉出血 | 頻度不明 |
| 歯肉炎 | 5%以上 |
| 気管支痙攣 | 頻度不明 |
| 注射部位反応 | 5%以上 |
| 注射部位血管外漏出 | 頻度不明 |
| 流涙 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 消化管壊死 | 頻度不明 |
| 涙器障害 | 頻度不明 |
| 涙道閉塞 | 頻度不明 |
| 深部腱反射欠損 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 爪の障害 | 頻度不明 |
| 爪囲炎 | 頻度不明 |
| 疲労（60.0%） | 5%以上 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 痔核 | 頻度不明 |
| 発声障害 | 頻度不明 |
| 発熱 | 5%以上 |
| 発疹 | 5%以上 |
| 白内障 | 頻度不明 |
| 白血球分画の変動（42.3%） | 5%以上 |
| 白血球増加 | 頻度不明 |
| 皮下出血 | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 皮膚剥脱 | 頻度不明 |
| 皮膚障害 | 頻度不明 |
| 直腸炎 | 頻度不明 |
| 眼のそう痒感 | 頻度不明 |
| 眼の異常感 | 頻度不明 |
| 眼乾燥 | 頻度不明 |
| 眼球周囲痛 | 頻度不明 |
| 眼瞼下垂 | 頻度不明 |
| 硬直 | 頻度不明 |
| 神経痛 | 5%以上 |
| 神経過敏 | 頻度不明 |
| 筋痛 | 頻度不明 |
| 筋脱力 | 頻度不明 |
| 筋骨格硬直 | 頻度不明 |
| 筋骨格系胸痛 | 頻度不明 |
| 粘膜の炎症 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 紅斑性皮疹 | 頻度不明 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 頻度不明 |
| 総蛋白減少 | 5%以上 |
| 線維束攣縮 | 頻度不明 |
| 肛門周囲痛 | 頻度不明 |
| 肺障害 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 胃痛 | 頻度不明 |
| 胃腸障害 | 頻度不明 |
| 胃腸音異常 | 頻度不明 |
| 胃部不快感 | 頻度不明 |
| 胃重圧感 | 頻度不明 |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 胸部圧迫感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 5%以上 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 脳神経障害 | 頻度不明 |
| 脳神経麻痺 | 頻度不明 |
| 腎機能障害 | 頻度不明 |
| 腫瘍穿孔 | 頻度不明 |
| 腰痛 | 頻度不明 |
| 腸内ガス | 頻度不明 |
| 腸壁気腫症 | 頻度不明 |
| 腸閉塞 | 頻度不明 |
| 腹水 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 5%以上 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部膨満感 | 頻度不明 |
| 膀胱炎 | 頻度不明 |
| 膣出血 | 頻度不明 |
| 膵炎 | 頻度不明 |
| 臀部痛 | 頻度不明 |
| 色素変化 | 頻度不明 |
| 色素沈着 | 5%以上 |
| 薬物過敏症 | 5%以上 |
| 蛋白尿 | 5%以上 |
| 血中リン減少 | 頻度不明 |
| 血小板増加 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血清カリウムの異常 | 5%以上 |
| 血清カルシウムの異常 | 頻度不明 |
| 血清クロールの異常 | 5%以上 |
| 血清ナトリウムの異常 | 5%以上 |
| 血管浮腫 | 頻度不明 |
| 血管炎 | 頻度不明 |
| 血管痛 | 頻度不明 |
| 血管障害 | 頻度不明 |
| 視覚障害 | 頻度不明 |
| 記憶障害 | 頻度不明 |
| 門脈ガス血症 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 頭重感 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顔面のほてり | 頻度不明 |
| 顔面潮紅 | 頻度不明 |
| 食欲不振（89.1%） | 5%以上 |
| 食道炎 | 頻度不明 |
| 骨痛 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 5%以上 |
| 高血糖 | 頻度不明 |
| 鼓腸 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 5%以上 |
| 鼻咽頭炎 | 5%以上 |
| 鼻汁 | 頻度不明 |
| 鼻炎 | 頻度不明 |
| 鼻粘膜障害 | 頻度不明 |
| 齲歯 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ヒトにおいてオキサリプラチンは、生体内変換体（ジクロロ1,2-ジアミノシクロヘキサン（DACH）白金、モノアクオモノクロロDACH白金、ジアクオDACH白金）を形成し、癌細胞内のDNA鎖と共有結合することでDNA鎖内及び鎖間の両者に白金-DNA架橋を形成する。これらの架橋がDNAの複製及び転写を阻害する。33)
18.2 抗腫瘍効果
ヒト大腸癌由来SW480、HCT116、SW620及びHT-29細胞株、ヒト膵癌由来PANC-1、MIA PaCa-2及びSW1990細胞株、ヒト胃癌由来AGS、MKN1、MKN45、MKN74及びNCI-N87細胞株（in vitro）並びにヌードマウス移植可ヒトHT-29及びMKN45細胞株において、強い抗腫瘍効果が認められた。34),35),36)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回及び反復投与
結腸・直腸癌患者67例（単独投与)注12) 注13)から得られた626時点の限外ろ過血漿中白金濃度測定値を用いて、薬物動態パラメータに影響を及ぼしうる患者側因子を検討した。限外ろ過血漿中白金濃度を3コンパートメントモデルにて解析した結果、そのクリアランスは、クレアチニンクリアランス（CrCL、mL/min）と相関を示した。 結腸・直腸癌患者18例（レボホリナート及びフルオロウラシルの急速静脈内投与法との併用投与）から得られた108時点の限外ろ過血漿中白金濃度測定値を用いて、レボホリナート及びフルオロウラシルとの併用の影響を検討した結果、中心コンパートメント分布容積に影響が認められた。 単独投与67例とレボホリナート及びフルオロウラシルとの併用投与18例を合わせた85例から得られた、計734点の限外ろ過血漿中白金濃度データについて、薬物動態パラメータに影響を及ぼしうる患者因子を組み込んだ3コンパートメントモデルに、レボホリナート及びフルオロウラシルとの併用の影響を組み込んだモデルにて解析した結果は次表のとおりであった。
| CL（L/hr/m2） • 肝転移のある場合 • 女性の場合 |
3.00＋0.00827×CrCL 1.13×CL 1.09×CL |
|---|---|
| V1（L/m2） | 7.70 |
| • 歳以上の場合 | 1.20×V1 |
| • レボホリナート及びフルオロウラシルを併用した場合 | 1.26×V1 |
| Vss（L/m2） | 656(レボホリナート及びフルオロウラシル併用の場合658) |
CL：クリアランス、V1：中心コンパートメント分布容積、Vss：定常状態の分布容積
例えば、肝転移のない65歳未満の男性患者（想定CrCL=100mL/min）に85mg/m2でオキサリプラチンとレボホリナート及びフルオロウラシルを併用した場合、限外ろ過血漿中白金の薬物動態パラメータはCL=3.83（L/hr/m2）、V1=9.7（L/m2）、Vss=658（L/m2）、t1/2α=0.26（hr）、t1/2β=27.6（hr）、t1/2γ=392（hr）、Tmax=2.0（hr）、Cmax=931（ng/mL）、AUC=10.9（μg・hr/mL）と算出される。16)
16.3 分布
ラットに14C-標識体7mg/kgを単回静脈内投与し、投与後504時間まで経時的に組織内放射能濃度を測定した。投与後15分では腎の放射能濃度が最も高かった。各組織のT1/2は130時間以上であり、いずれも血漿のT1/2（約36時間）より長かった。17)
16.4 代謝
生体内におけるオキサリプラチンの活性体変換は非酵素的な物理化学的過程を経て起こる（生体内変換）。ヒトにおいてオキサリプラチンの血漿中主生体内変換体はジクロロ1,2-ジアミノシクロヘキサン（DACH）白金、モノアクオモノクロロDACH白金、ジアクオDACH白金であった。18)
16.5 排泄
-
16.5.1日本人の固形癌患者6例にオキサリプラチン130mg/m2を2時間点滴投与した際の投与後24時間までの尿中排泄率は、全白金量33.9±8.8%（平均±標準偏差）であった。1)
-
16.5.2消化器癌患者5例にオキサリプラチン130mg/m2を2時間点滴投与し、48時間後からフルオロウラシル300mg/m2/日を12週間点滴静注した際の投与後120時間までの尿中排泄率及び糞中排泄率は、それぞれ全白金量の53.8±9.1%及び2.1±1.9%（いずれも平均±標準偏差）であった（外国人データ)。19)
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
成人癌患者29例の腎機能を、クレアチニンクリアランスを指標として≧60mL/min、40～59mL/min、20～39mL/min、＜20mL/minに分類した際の、オキサリプラチン単独投与時（60～130mg/m2）注12) 注13)限外ろ過血漿中白金のAUCは次表のとおりであった（外国人データ)。20)
| クレアチニンクリアランス | 投与量 | 症例数 | AUC※（μg・hr/mL） |
|---|---|---|---|
| ≧60mL/min | 130mg/m2 | 11 | 16.4±5.02 |
| 40～59mL/min | 105mg/m2 130mg/m2 |
3 6 |
32.7±16.2 39.7±11.5 |
| 20～39mL/min | 80mg/m2 105mg/m2 130mg/m2 |
1 2 5 |
29.5 42.0±1.25 44.6±14.6 |
| ＜20mL/min | 60mg/m2 | 1 | 32.2 |
※平均±標準偏差
注12)本剤の承認された1回用量は、85mg/m2（体表面積）又は130mg/m2（体表面積）である。
注13)本剤の用法及び用量は、他の抗悪性腫瘍剤との併用において承認されている。