エンテカビル錠0.5mg「トーワ」

18.1 作用機序

*エンテカビルはグアノシンヌクレオシド類縁体であり，HBV DNAポリメラーゼに対して強力かつ選択的な阻害活性を有する。エンテカビルは細胞内でリン酸化され，活性を有するエンテカビル三リン酸に変化する。エンテカビル三リン酸は，天然基質デオキシグアノシン三リン酸との競合により，HBV DNAポリメラーゼの（1）プライミング，（2）mRNAからマイナス鎖DNA合成時の逆転写，及び（3）HBV DNAのプラス鎖合成の3種すべての機能活性を阻害する。エンテカビル三リン酸の細胞性DNAポリメラーゼα，β，δ及びε並びにミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対する阻害作用は弱い（Ki値：18～約160μM)。24),25),26),27)

18.2 *抗ウイルス活性

*エンテカビルはHBVをトランスフェクトしたヒト肝HepG2細胞におけるHBV DNA合成を阻害し，そのEC50値は0.004μMであった。 エンテカビルをウッドチャック肝炎ウイルスに慢性感染したウッドチャック及びアヒルB型肝炎ウイルスに感染したアヒルに毎日又は週1回反復投与したとき，ウイルスDNA量の著明な減少が認められた。ウッドチャックを用いた長期維持投与試験では，エンテカビルを0.5mg/kg(臨床用量1mg相当)で週1回，3年間反復経口投与した結果，投与期間中のウイルスDNA量は検出限界以下で維持された(PCR法)。また，3年間の投与ではいずれの動物においてもHBV DNAポリメラーゼに耐性を示す変化は認められなかった。24),28),29),30)

18.3 *薬剤耐性

1. 18.3.1In vitro試験HBV DNAポリメラーゼのアミノ酸残基に特徴的な変異（rtM204V/I，rtL180M）を有するラミブジン耐性HBVでは，エンテカビルに対する感受性が野生型に比較して1/8以下に低下したが，1mg投与時の血漿中エンテカビル濃度を反映する細胞外濃度において，細胞内エンテカビル三リン酸はラミブジン耐性型HBV DNAポリメラーゼ活性を十分に阻害する濃度を超えているものと考えられた。アデホビルの耐性変異であるrtN236Tをコードした組換えウイルスにおいては，エンテカビルに対する感受性が維持されていた。エンテカビル治療が無効であったラミブジン不応患者から得られたHBV分離株はin vitroでアデホビルに対する感受性を有していたが，ラミブジンに対する感受性は認められなかった。31),32),33),34)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人エンテカビル0.5mg及び1mgを健康成人男子に経口投与したとき，エンテカビルは速やかに吸収され，投与後0.5～1.5時間で最高血漿中濃度（Cmax）に到達した。エンテカビルを1日1回反復投与した時の定常状態におけるCmaxと血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）は線形性を示した。エンテカビルの薬物動態は投与後6～10日で定常状態に到達し，累積係数は約2であった。定常状態におけるCmax及び血漿中トラフ濃度（Cmin）は0.5mg投与時で6.4及び0.3ng/mL，1mg投与時で11.6及び0.5ng/mLであった（表1)。1)

ClR＝腎クリアランス，Cltot/F＝みかけの全身クリアランス，UR＝24時間尿中排泄率 a　幾何平均値（変動係数%） b　中央値（最小，最大） c　算術平均値（標準偏差）

2. 16.1.2B型慢性肝炎患者国内試験におけるB型慢性肝炎患者(n＝142)の血漿中濃度成績を用いて母集団薬物動態解析を実施した結果，全身クリアランス(Cltot/F)の平均値(標準偏差)は投与量が0.5mg及び1mgでそれぞれ442.4(81.3)mL/min及び447.7(79.3)mL/min，AUC0-24hはそれぞれ19.56(4.14)ng・h/mL及び38.34(6.55)ng・h/mLで，健康成人と同程度であった。2)

3. 16.1.3生物学的同等性試験エンテカビル錠0.5mg「トーワ」とバラクルード錠0.5mgを，クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エンテカビルとして0.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し，得られた薬物動態パラメータ（AUC，Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果，log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり，両剤の生物学的同等性が確認された。3)

算術平均値±標準偏差，n＝32

血漿中濃度並びにAUC，Cmax等のパラメータは，被験者の選択，体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響エンテカビルを食事とともに投与すると吸収率が低下する。エンテカビル0.5mgを標準高脂肪食又は軽食とともに経口投与したとき，吸収（tmax）はわずかに遅延し（食事とともに投与：1～1.5時間，絶食時：0.75時間），Cmaxは44～46%，AUCは18～20%低下した（外国人データ)。4)

16.3 分布

経口投与後におけるエンテカビルのみかけの分布容積は体内の総水分量より大きいことから，エンテカビルの多くは組織へ移行し，広範囲に分布すると考えられた。In vitro*におけるヒト血清蛋白結合率は約13%であった。5)

16.4 代謝

*エンテカビルはチトクロームP450（CYP450）の基質ではなく，またエンテカビルによるCYP450の阻害や誘導の作用も観察されなかった。ヒトで観察される血中濃度の約10,000倍以上の濃度でCYP1A2，2C9，2C19，2D6，3A4，2B6及び2E1に対する阻害は認められず，約340倍以上の濃度で1A2，2C9，2C19，3A4，3A5及び2B6の誘導は認められなかった。代謝物としてはヒト（外国人）と動物（ラット，イヌ，サル）でわずかにグルクロン酸抱合体と硫酸抱合体が認められた。6)

16.5 排泄

*エンテカビルは主に糸球体ろ過と尿細管分泌により腎から排泄される。日本人の健康成人男子にエンテカビル0.5mg及び1mgを1日1回反復経口投与した時の定常状態における未変化体の尿中排泄率（%UR）は78～80%で，腎クリアランス（ClR）は366～372mL/minであり，用量に依存しなかった。終末消失相半減期は0.5mg及び1mgでそれぞれ平均96.6及び83.3時間であった。1)

16.6 特定の背景を有する患者

*国内試験におけるB型慢性肝炎患者の血漿中濃度成績を用いて母集団薬物動態解析を実施した結果，エンテカビルの全身クリアランスに対して腎機能が有意に影響する因子であった。性別（男性116例，女性26例），肝機能，年齢（24～68歳）との関連性は認められなかった。2)

1. 16.6.1腎機能障害患者における薬物動態エンテカビル1mgを腎機能障害患者に単回投与した時の薬物動態パラメータを表3に示す。腎機能の低下に応じてエンテカビルの曝露量は増加した。クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者には，エンテカビルの投与間隔を調節することが推奨される（外国人データ)。7)

ClR＝腎クリアランス，Cltot/F＝みかけの全身クリアランス，HD＝血液透析 CAPD＝持続携行式腹膜透析

a　4時間のHDで投与量の約13%，CAPDで投与量の約0.3%が除去された。

b　n＝5

NA：データなし

2. 16.6.2肝機能障害患者における薬物動態中等度から重度の肝機能障害患者にエンテカビル1mgを単回投与した時の薬物動態は肝機能が正常な成人と同様であり，肝機能障害患者において，用法・用量の調節の必要はないと考えられる（外国人データ)。8)

3. 16.6.3肝移植患者における薬物動態小規模のパイロット試験では，肝移植後シクロスポリン（n＝5）又はタクロリムス（n＝4）を常時服用しているHBV感染患者のエンテカビルの曝露量は腎機能が正常である成人の約2倍であった。曝露量の増加は肝移植患者の腎機能の低下によるものと考えられた（外国人データ)。9)

16.7 薬物相互作用

*エンテカビルは主に腎から排泄されるので，腎機能障害作用のある薬剤や尿細管分泌が競合するような薬剤と併用した場合には，エンテカビル又は併用薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。ラミブジン，アデホビルピボキシル又はフマル酸テノホビルジソプロキシルとエンテカビルを併用した場合，相互作用は認められなかった（外国人データ)。10)