発作性夜間ヘモグロビン尿症
【警告】
-
1.1本剤は補体経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症を発症することがあり、特に髄膜炎菌感染症は急激に重症化し、死亡に至るおそれもあるため、以下の点に十分注意すること。
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1.1.1本剤の投与に際しては、髄膜炎菌等による感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌等の感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
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1.1.2髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌b型に対するワクチンの接種歴を確認し、未接種又は追加接種が必要な場合は、原則、本剤投与前にワクチンを接種すること。必要に応じて、本剤投与中のワクチンの追加接種を考慮すること。
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1.1.3髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
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1.1.4髄膜炎菌等の感染症のリスクについて患者に説明し、感染症の初期徴候を確実に理解させ、感染症に関連する症状が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
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1.2発作性夜間ヘモグロビン尿症に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］
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2.2肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］
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2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、ペグセタコプランとして1回1080mgを週2回皮下投与する。なお、十分な効果が得られない場合には、1回1080mgを3日に1回の間隔で皮下投与することができる。
使用上の注意
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8.1本剤を中止した場合に重篤な溶血があらわれるおそれがある。本剤の投与を中止した患者に対しては、最低8週間、溶血及びそれに付随する臨床症状の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
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8.2本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督の下で投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、投与方法等について十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器等を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射器等を廃棄する容器を提供すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1髄膜炎菌感染症の既往のある患者
髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある。
- 9.1.2感染症の患者又は感染症が疑われる患者
特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠カニクイザルに本剤28mg/kg/日（ヒトの定常状態におけるCmaxの2.5倍）を皮下投与したとき、流産及び死産が増加した。サルで胎児への移行が認められている1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。サルで乳汁移行が認められている1)。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| 下痢 | 頻度不明 |
| 注射部位そう痒感 | 頻度不明 |
| 注射部位内出血 | 頻度不明 |
| 注射部位反応 | 頻度不明 |
| 注射部位疼痛 | 頻度不明 |
| 注射部位硬結 | 頻度不明 |
| 注射部位紅斑 | 頻度不明 |
| 注射部位腫脹 | 頻度不明 |
| 過敏症注） | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ペグセタコプランは、補体C3タンパク質及びC3bに高親和性で結合し、C3の開裂、補体活性化の下流エフェクターの生成及び膜侵襲複合体（MAC）生成を阻害する。その結果、ペグセタコプランは発作性夜間ヘモグロビン尿症患者における血管外溶血及び血管内溶血を抑制する12)。
18.2 薬力学的作用
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤1080mgを週2回投与した結果、血中C3濃度は増加し、Hb値の改善、網状赤血球数及びLDH値の低下が認められた2)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人健康被験者16例に本剤180～1440mg注）を単回皮下投与したときのペグセタコプランの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、曝露量は概ね用量比例的に増加した5)。
単回皮下投与時の血清中濃度推移（健康成人）
| 本剤の用量（mg） | 例数 | Cmax （µg/mL） |
tmaxa） （h） |
AUC0-inf（µg・h/mL） | t1/2a） （h） |
CL/F（mL/h） | Vz/F（L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 180 | 4 | 40 （11.6） |
144 （120, 168） |
18,380 （8.9） |
240.9 （211, 268） |
9.8 （9.5） |
3.38 （15.1） |
| 360 | 4 | 63 （26.5） |
192 （120, 241） |
31,980 （11.7） |
246 （233, 257） |
11.3 （12.8） |
3.98 （16.0） |
| 720 | 4 | 146 （6.4） |
132 （120, 168） |
67,150 （11.1） |
226 （90, 287） |
10.7 （11.4） |
2.94 （33.2） |
| 1440 | 4 | 242 （25.6） |
156 （72, 168） |
113,700 （20.9） |
211 （197, 244） |
12.7 （23.0） |
3.93 （19.3） |
幾何平均値（幾何変動係数%） a）中央値（最小値, 最大値）
-
16.1.2反復投与
-
(1)健康成人 外国人健康被験者16例に本剤30～270mg注）を1日1回皮下投与したときのペグセタコプランの薬物動態パラメータは以下のとおりであった6)（外国人データ）。
| 測定時点 | 本剤の用量（mg/日） | 例数 | Cmax（µg/mL） | tmaxa） （h） |
AUC0-24h（µg・h/mL） | t1/2 （h） |
CL/F（mL/h） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1日目 | 30 | 4 | 1.7 （104） |
24 （24, 24） |
18 （119） |
― | ― |
| 90 | 4 | 3.5 （69） |
24 （24, 24） |
36 （73） |
― | ― | |
| 180 | 4 | 6.9 （25） |
24 （24, 24） |
73 （24） |
― | ― | |
| 270 | 4 | 17 （37） |
24 （24, 24） |
189 （57） |
― | ― | |
| 28日目 | 30 | 4 | 77 （7.1） |
3 （1, 8） |
1,654 （8.5） |
198 （13） |
18 （8.5） |
| 90 | 4 | 256 （19） |
24 （2, 24） |
5,741 （18） |
237 （10）b） |
16 （18） |
|
| 180 | 4 | 470 （13） |
14 （2, 24） |
10,170 （9.4） |
211 （16）b） |
18 （9.4） |
|
| 270 | 4 | 646 （31） |
8 （1, 24） |
13,020 （13.4） |
204 （12） |
21 （13） |
幾何平均値（幾何変動係数%）、―：算出せず a）中央値（最小値, 最大値） b）3例
- (2)発作性夜間ヘモグロビン尿症患者 エクリズマブ（遺伝子組換え）の効果が不十分な発作性夜間ヘモグロビン尿症患者80例（日本人患者10例を含む）に本剤1080mgを週2回皮下投与したときのペグセタコプランの血清中トラフ濃度は以下のとおりであり、初回投与から約4～6週間後に定常状態に達し、48週目まで維持された2)。
| 本剤群 | エクリズマブ群 | ||
|---|---|---|---|
| 導入期 | -3週（Day -21） | 272±65（39例）b） | 267±72（38例）b） |
| -2週（Day -14） | 436±86（41例）b） | 430±96（39例）b） | |
| 無作為化期 | 1日（Day 1）a） | 594±106（41例）b） | 588±111（37例）b） |
| 2週（Day 14） | 666±118（41例） | ―c） | |
| 4週（Day 28） | 676±115（40例） | ―c） | |
| 6週（Day 42） | 677±132（39例） | ―c） | |
| 8週（Day 56） | 692±106（37例） | ―c） | |
| 12週（Day 84） | 708±124（38例） | ―c） | |
| 16週（Day 112） | 714±109（36例） | ―c） | |
| 継続期 | 24週（Day 168） | 667±173（37例） | 668±141（38例）d） |
| 48週（Day 336） | 660±193（22例） | 627±178（18例）d） |
平均値±標準偏差（例数）、―：該当せず a）無作為化期の治験薬投与前 b）本剤及びエクリズマブを併用投与 c）エクリズマブを投与 d）本剤を投与
- 16.1.3母集団薬物動態解析
外国人及び日本人の健康成人、外国人腎機能障害患者並びに外国人及び日本人の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者239例から得られた血清中ペグセタコプラン濃度データ（3,734時点）を用いて母集団薬物動態解析を行った。健康成人及び発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤を1日1回、週に2回又は3日に1回反復皮下投与したときのペグセタコプランの血清中薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。
| 本剤の投与レジメン | 対象 | Cmax, ss（µg/mL） | AUCweek, ss（µg・h/mL） | t1/2a） （h） |
CL （L/day） |
V2 （L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 270mg 1日1回 |
健康 成人 |
766 （23） |
128,589 （23） |
10 （18） |
0.270 （21） |
3.9 （24） |
| PNH 患者 |
566 （26） |
95,009 （26） |
7.5 （20） |
0.366 （24） |
3.9 （30） |
|
| 360mg 1日1回 |
健康 成人 |
1,021 （23） |
171,452 （23） |
10 （18） |
0.270 （21） |
3.9 （24） |
| PNH 患者 |
755 （26） |
126,679 （26） |
7.5 （20） |
0.366 （24） |
3.9 （30） |
|
| 1080mg 週2回 |
健康 成人 |
904 （24） |
147,549 （24） |
10 （19） |
0.269 （22） |
3.9 （26） |
| PNH 患者 |
671 （28） |
108,541 （28） |
7.4 （21） |
0.366 （25） |
3.9 （31） |
|
| 1080mg 3日に1回 |
健康 成人 |
1,026 （23） |
164,681 （24） |
10 （18） |
0.272 （21） |
3.9 （26） |
| PNH 患者 |
765 （27） |
120,808 （27） |
7.4 （21） |
0.366 （24） |
3.9 （31） |
PNH=発作性夜間ヘモグロビン尿症 1,000例の幾何平均値（幾何変動係数%） a）ln（2）/（投与16週時点のCL/V2）
16.3 分布
母集団薬物動態解析の結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者におけるペグセタコプランの分布容積の平均値（幾何変動係数%）は約3.9L（35%）であった7)。
16.4 代謝
ペグセタコプランは、そのPEG化ペプチド構造により異化経路を介してペプチドやアミノ酸に分解されると考えられる8)。
16.5 排泄
母集団薬物動態解析の結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤を反復皮下投与したとき、クリアランスの推定平均値（幾何変動係数%）は0.015L/時間（28%）、消失の有効半減期（t1/2）の中央値は8.0日であった7)。また、カニクイザルを用いた放射性標識体試験の結果から、標識ペプチド部分の排泄の主要経路は尿中排泄であることが示唆された9)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
重度の腎機能障害患者8例（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）に本剤270mg注）を単回皮下投与したときのペグセタコプランのCmax及びAUC0-infは対照被験者（クレアチニンクリアランスが60mL/分以上等）と概ね同様であった10)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
肝機能障害患者におけるペグセタコプランの薬物動態に関する検討は行っていない。ペグセタコプランは主に異化経路を介して消失することから、肝機能障害がペグセタコプランのクリアランスに影響しないと考えられる。
16.7 薬物相互作用
薬物相互作用を検討した臨床試験は実施されていない。ペグセタコプランはCYP450の阻害及び誘導を引き起こさないことが示された（in vitro）。また、ペグセタコプランはP糖タンパク質（P-gp）及び乳がん耐性蛋白質（BCRP）の基質や阻害剤ではないことが示された（in vitro）11)。 注）本剤の用法及び用量は、ペグセタコプランとして1回1080mgを週2回皮下投与である。