エプレレノン錠100mg「杏林」

18.1 作用機序

エプレレノンはミネラルコルチコイド受容体に結合し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）のホルモンであるアルドステロンの結合を阻害する。アルドステロンは腎などの上皮組織並びに心臓、血管及び脳などの非上皮組織におけるミネラルコルチコイド受容体に結合し、ナトリウム再吸収及びその他の機序を介して血圧を上昇させる。エプレレノンはこれらのアルドステロンの作用を阻害することで降圧作用を発揮するものと考えられる。エプレレノンはレニン分泌へのアルドステロンによるネガティブフィードバックを抑制するため、血漿中レニン活性及び血清中アルドステロン濃度を持続的に上昇させるが、これらの上昇はエプレレノンの作用を減弱しない43),44),45),46)。

18.2 受容体結合の選択性

エプレレノンは、ラット及びヒトのミネラルコルチコイド受容体に選択的に結合する。糖質コルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体等、他のステロイドホルモン受容体に対する親和性は、ミネラルコルチコイド受容体に対する親和性と比べて1/20以下であった。ラットを用いた試験で、臨床投与量のエプレレノンには、ミネラルコルチコイド受容体以外のステロイドホルモン受容体への作用に起因する副作用は認められなかった43),44),47)。

18.3 高血圧に対する作用

1. 18.3.1エプレレノンは、アルドステロン持続投与/食塩負荷を行った一側腎摘出高血圧ラットにおいて、収縮期血圧に対し持続的な降圧作用を示した48)。

2. 18.3.2エプレレノンは、脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（SHRSP）において、2週間の投与期間中、収縮期血圧に対し持続的な降圧作用を示した。また、ACE阻害薬であるリシノプリルとの併用により、降圧作用は顕著に増強された46)。

3. 18.3.3食塩感受性低レニン型高血圧の動物モデルであるDahl食塩感受性ラットにおいて、エプレレノンは4週間の持続投与で収縮期血圧に対し用量依存的な降圧作用を示した49)。

18.4 慢性心不全に対する作用

エプレレノンは心不全動物モデル（マウス、ラット、イヌ）において、心機能関連のパラメータ（左室駆出分画など）を改善し、心保護作用（心肥大、左室リモデリングの抑制）を示した50),51)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

エプレレノンを欧米人健康成人男性に単回経口投与したところ、約1.5時間後に平均最高血漿中濃度（Cmax）に達した。25～100mgまでの用量ではCmax及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）はともに用量に比例して増加した1)（外国人データ）。

2. 16.1.2反復投与

エプレレノンを欧米人健康成人男性に1日1回反復経口投与したところ、エプレレノンは2日以内に定常状態に達した。反復投与後のエプレレノン血漿中濃度に蓄積性は認められなかった2)（外国人データ）。 日本人健康成人男性に100mg反復投与後のCmax、AUC0-24、tmax及びt1/2は、それぞれ1.78±0.34μg/mL、12.3±3.7μg・h/mL、1.46±0.84h及び5.00±1.74hであり、これらの値は欧米人にエプレレノン100mgを反復投与した時の値に類似していた3)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈エプレレノン錠50mg「杏林」〉

エプレレノン錠50mg「杏林」とセララ錠50mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エプレレノンとして50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

(平均値±標準偏差、n＝40)

図16-1　血漿中濃度

• 〈エプレレノン錠100mg「杏林」〉

エプレレノン錠100mg「杏林」とセララ錠100mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エプレレノンとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

(平均値±標準偏差、n＝35)

図16-2　血漿中濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

高脂肪含有食を摂取した欧米人健康成人における2種の試験において、エプレレノン100mg単回投与後のCmax及びAUCの平均値は、空腹時と比較してそれぞれCmaxにて0.8及び1.0倍、AUCにて1.1及び1.0倍であった5)（外国人データ）。

2. 16.2.2バイオアベイラビリティ

経口投与時のバイオアベイラビリティは69%であった6)（外国人データ）。

16.3 分布

ヒト血漿を用いたin vitro蛋白結合試験において、14C-エプレレノンの平均蛋白結合率は0.02～60μg/mLの濃度範囲にて60.6%以下と低値を示した。エプレレノンの結合蛋白質は血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白質であり、それぞれの平均蛋白結合率は11.5%及び53.7%以下であった。エプレレノンと血球との特異的な結合は認められなかった7)。 Long-Evans系雄性ラットに14C-エプレレノンを20mg/kgにて単回経口投与した後、消化管を除いた組織において、組織内放射能濃度が高値を示した組織は肝臓、膵臓及び腎臓であった。また、組織内放射能濃度が低値を示した組織は眼（水晶体以外）、脳及び脊髄であった。白色及び有色皮膚における組織内放射能濃度は同様な値を示したが、有色皮膚中放射能の消失半減期は白色皮膚中の消失半減期よりも高値を示した8)。

16.4 代謝

エプレレノンは主としてCYP3A4にて代謝される。In vitro試験においてエプレレノンはCYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9及びCYP2D6活性を阻害しなかった。臨床投与量にてヒト血漿中には抗アルドステロン作用を示す代謝物は認められなかった。14C-エプレレノンを単回経口投与後、糞中及び尿中にはそれぞれ投与した放射能の32%及び67%が排泄された。また未変化体として糞中及び尿中に投与量の2.5%が回収された。 エプレレノンはP-糖蛋白の基質ではなく、阻害作用も認められなかった9),10),11),12),13),14)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

重度腎機能障害患者にエプレレノン100mgを反復投与した時、定常状態においてエプレレノンのAUC0-24及びCmaxは健康成人と比較してそれぞれ32%及び19%高値を示したが、有意な差ではなかった。エプレレノン反復投与後の血漿クリアランスとクレアチニンクリアランスに相関性は認められなかった。また、これらの患者において反復投与によるクレアチニンクリアランスの減少は認められなかった。エプレレノンは血液透析では除去されなかった15)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

中等度の肝機能障害患者において、エプレレノン400mg注）を反復投与した時の薬物動態について検討した。肝機能障害患者では、エプレレノン400mgを反復投与した時、定常状態においてエプレレノンのAUC0-24は、健康成人と比較して42%高値を示した。重度の肝機能障害患者における試験は行われていない16)（外国人データ）。 注）本剤の国内承認用量は高血圧症では1日1回50～100mg、慢性心不全では1日1回25～50mgである。

3. 16.6.3高齢者

エプレレノン100mgを反復投与した時、非高齢者（18～45歳）に比べて高齢者（65歳以上）の定常状態におけるエプレレノンのCmax及びAUC0-24はそれぞれ22%及び45%高値を示した17)（外国人データ）。

4. 16.6.4慢性心不全患者

心不全患者（NYHA心機能分類Ⅱ～Ⅳ）にエプレレノン50mgを反復投与した時の定常状態でのAUC及びCmaxは、年齢、体重、性別を一致させた健康被験者と比較して、それぞれ38%及び30%高値を示した18)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ケトコナゾール（強力なCYP3A4阻害薬）

エプレレノン100mg及びケトコナゾール（経口剤は国内未承認）200mg（1日2回）を併用投与した時、エプレレノンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.7倍及び5.4倍増加した19)（外国人データ）。

2. 16.7.2エリスロマイシン、ベラパミル塩酸塩、サキナビル、フルコナゾール及びクラリスロマイシン（CYP3A4阻害薬）

エリスロマイシン500mg（1日2回）、ベラパミル塩酸塩240mg（1日1回）、サキナビル1200mg（1日3回）、フルコナゾール200mg（1日1回）及びクラリスロマイシン500mg（1日2回）とエプレレノン100mgを併用投与した時、エプレレノンのCmaxは1.3～1.6倍に、AUCは2.0～3.3倍に増加した19),20)（外国人データ）。

3. 16.7.3グレープフルーツジュース

グレープフルーツジュースの摂取によりエプレレノン100mgを投与した後のエプレレノンのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ1.2倍及び1.3倍の増加であった21)（外国人データ）。

4. 16.7.4セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）

エプレレノン100mg及びセイヨウオトギリソウ300mg（1日3回）を併用投与した時、エプレレノンのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ0.7倍及び0.8倍の減少であった22)（外国人データ）。

16.8 その他

• 〈エプレレノン錠25mg「杏林」〉

エプレレノン錠25mg「杏林」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、50mg錠を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた4)。