エプジコム配合錠

18.1 作用機序

1. 18.1.1ラミブジン

ラミブジンは細胞内でリン酸化され、HIVを感染させた細胞内での半減期が約12時間の活性化型の三リン酸化体に変換される18) 。ラミブジン三リン酸化体はHIVの逆転写酵素によりデオキシシチジン三リン酸の代わりにウイルスDNA鎖に取り込まれ、DNA鎖の伸長を停止させることによりHIVの複製を阻害する19) 。また、ラミブジン三リン酸化体はHIVの逆転写酵素を競合的に阻害する19) 。一方、in vitroで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球－マクロファージ系の株化細胞20) 及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。

2. 18.1.2アバカビル

アバカビルは細胞内で活性化型のカルボビル三リン酸に変換される。カルボビル三リン酸は天然基質デオキシグアノシン三リン酸に代わってウイルスDNA鎖に取り込まれ、DNA鎖の伸長を停止させることによりHIVの複製を阻害する。また、カルボビル三リン酸はHIV逆転写酵素を競合的に阻害する。21),22),23)

18.2 抗ウイルス作用

1. 18.2.1ラミブジン

In vitroでのラミブジンのHIV-1（RF、GB8、U455及びⅢB）に対するIC50値は670nM以下、HIV-2 RODに対するIC50値は40nMであった20) 。 In vitroでアバカビル、ジダノシン、ネビラピン、ザルシタビン及びジドブジンとの相加又は相乗作用が認められた24) 。また、ラミブジンは単独で、ジドブジン耐性臨床分離株の平均p24抗原量を薬物無処置群に比べ66～80%低下させた（in vitro）。 In vitroでの26種のHIV-1臨床分離株［グループM（サブタイプA、B、C、D、E、F、G）］並びに3種類のHIV-2臨床分離株に対するラミブジンのIC50値（平均値）はHIV-1株及びHIV-2株でそれぞれ40nM（範囲は1～120nM）及び42nM（範囲は2～120nM）であった。

2. 18.2.2アバカビル

アバカビルのHIV-1に対するIC50値はHIV-1 ⅢBに対して3.7～5.8μM、臨床分離株に対して0.26±0.18μM（n＝8）、HIV-1 BaLに対して0.07～1.0μMであった。また、HIV-2に対するIC50値はHIV-2（Zy）に対して4.1μM、HIV-2 LAV-2に対して7.5μMであった。In vitroでNRTIのジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル、ザルシタビン及びジドブジン、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）のネビラピン、及びプロテアーゼ阻害剤のアンプレナビルとの相加又は相乗作用が認められた23) 。また、ヒト末梢血単核球から活性化リンパ球を除いた場合に、より強い抗HIV作用を示したことから、アバカビルは静止細胞でより強く抗ウイルス作用を示すものと考えられる25) 。

18.3 薬剤耐性

1. 18.3.1ラミブジン

ラミブジンを含む抗HIV薬で治療を受けたHIV-1感染症患者で発現するラミブジン耐性HIV-1には、HIV逆転写酵素の活性部位に近い184番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異（M184V）がみられる26) 。このM184V変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し26),27) 、in vitroでのウイルスの複製能力は低下する28) 。 In vitroにおいて、ジドブジン耐性臨床分離株にラミブジン耐性変異を導入すると、ジドブジンに対する感受性は回復することが確認されている。また、抗HIV薬の治療経験のない患者にジドブジン及びラミブジンを併用することにより、ジドブジン耐性ウイルスの出現が遅延する29) 。さらに、抗HIV薬（ラミブジンを含む）の多剤併用療法はM184V変異ウイルスを有する患者と同様、抗HIV薬の治療経験のない患者においても有効性が確認されている30),31)。

2. 18.3.2アバカビル

アバカビルに対して低感受性のHIV-1分離株がin vitro及びアバカビル投与患者から分離されており、いずれも逆転写酵素にM184V、K65R、L74V及びY115Fの変異が確認された。これらの変異を2種以上含むことにより、アバカビル感受性は1/10に低下した。臨床分離株ではM184V及びL74Vの変異が頻回に観察された21)。

18.4 交差耐性

1. 18.4.1ラミブジン

ジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性HIV-1に対し抗ウイルス活性を維持する27),29),32) 。 アバカビルはM184V変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する21) 。 また、ジダノシン及びザルシタビンは、M184V変異ウイルスに対して感受性が低下するというin vitroでの報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない33) 。

2. 18.4.2アバカビル

2種以上のアバカビル関連耐性変異を獲得したHIV-1株のうち数種は、in vitroでラミブジン、ジダノシン及びザルシタビンに対して交差耐性を示し、一方、ジドブジン及びサニルブジンには感受性を示した21) 。 アバカビルとHIVプロテアーゼ阻害剤とは標的酵素が異なることから、両者間で交差耐性を示す可能性は低く、NNRTIも逆転写酵素の結合部位が異なることから、交差耐性を示す可能性は低いものと考えられる。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回経口投与

HIV感染症患者9例に本剤を空腹時単回投与した時のラミブジン、アバカビルの血漿中濃度の推移を図-1及び図-2に、薬物動態パラメータを表-1に示した6) 。

図-1　ラミブジンの血漿中濃度の推移（平均値±標準偏差、9例）図-2　アバカビルの血漿中濃度の推移（平均値±標準偏差、9例）

平均値±標準偏差、9例 注1)中央値（範囲）

健康成人76例にドルテグラビル・ラミブジン50mg・300mgを空腹時に単回経口投与した時のラミブジンの血漿中濃度の推移を図-3に、薬物動態パラメータを表-2に示した37)（外国人データ）。

図-3　健康成人にドルテグラビル・ラミブジンを単回経口投与した時のラミブジンの血漿中濃度の推移（平均値＋標準偏差）

幾何学平均値（CV%） 注1）中央値（範囲）

2. 16.1.2生物学的同等性

健康成人25例に、本剤1錠、及びエピビル錠（ラミブジン150mgを含有する製剤）及びザイアジェン錠（アバカビル300mgを含有する製剤）各2錠を空腹時単回経口投与し、生物学的同等性を評価した。本剤投与時とラミブジン製剤及びアバカビル硫酸塩製剤の併用投与時のラミブジン及びアバカビルのAUClast、AUC∞及びCmaxは、生物学的同等性の判定基準（平均値の比の90%信頼区間が0.80～1.25の範囲内）を満たし、生物学的同等性が示された（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人25例に、高脂肪食（約1000kcal、約50%が脂肪由来）摂取後に本剤を経口投与した時、空腹時投与時と比較して、ラミブジンのAUClast、AUC∞、Cmax、及びアバカビルのAUClast、AUC∞に変化は認められなかったが、アバカビルのCmaxは24%低下した（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1ラミブジン

2. (1)脳脊髄液への移行

成人HIV感染症患者にラミブジン4～10mg/kg注）を1日2回2週間以上反復経口投与した時、投与2時間後の脳脊髄液中濃度は血中濃度の約6%であった7) （外国人データ）。

2. 16.3.2アバカビル

3. (1)分布容積

HIV感染症患者6例を対象にアバカビル150mgを静脈内投与注）した時の見かけの分布容積は約0.86L/kgであり、広く組織に分布することが示唆された8),9) （外国人データ）。

2. (2)脳脊髄液への移行

HIV感染症患者におけるアバカビルの脳脊髄液（CSF）への移行は良好で、血漿中AUCに対するCSF中AUCの比は31～44%であった10) （外国人データ）。アバカビル600mg1日2回投与時の最高濃度の実測値はIC50（0.08μg/mLあるいは0.26μM）の9倍超であった9) （外国人データ）。

3. (3)血漿蛋白結合率

In vitroにおいて、アバカビルは10μg/mLまでの添加濃度範囲で、ヒト血漿蛋白結合率は49%と一定であった9) 。

4. (4)血球移行性

血液及び血漿中放射能濃度が同じであったことから、アバカビルは血球に直ちに分布することが示された9) 。

16.4 代謝

1. 16.4.1ラミブジン

ヒトでの主代謝物はトランス-スルホキシド体（1-［（2R5S）-trans-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-3-oxide-5-yl］cytosine）であった11) （外国人データ）。

2. 16.4.2アバカビル

ヒトでの主代謝物は、5'-カルボン酸体及び5'-グルクロン酸抱合体であった10) （外国人データ）。ヒト肝由来試料を用いたin vitro試験から、アバカビルは肝可溶性画分により酸化的代謝を受け5'-カルボン酸体を生成したが、肝ミクロソーム画分ではアバカビルの酸化的代謝は起こらなかった。アバカビルの酸化的代謝にはCYPではなく、アルコールデヒドロゲナーゼ/アルデヒドデヒドロゲナーゼが関与していた。なお、これらの代謝物には抗ウイルス活性はなかった。 アバカビルは細胞内で活性代謝物であるカルボビル三リン酸に代謝される。HIV感染症患者20例にアバカビル300mg1日2回投与した時の定常状態における細胞内カルボビル三リン酸の半減期は20.6時間であった（外国人データ）。

16.5 排泄

1. 16.5.1ラミブジン

成人HIV感染症患者にラミブジン2mg/kg注）を経口投与した時、投与後12時間尿中にトランス-スルホキシド体が投与量の5.2%排泄された。また、血中濃度が定常状態での未変化体の尿中排泄率は投与量の約70%であり、腎排泄がラミブジンの体内からの除去の主要な経路であることが示された11) （外国人データ）。

2. 16.5.2アバカビル

HIV感染症患者6例を対象に14C標識アバカビル600mgを単回経口投与後、薬物体内動態を検討した。総放射能の約99%が排泄され、主な排泄経路は尿（約83%）であり、糞中には約16%排泄された。尿中に排泄された放射能の約1%は未変化体であり、約30%が5'-カルボン酸体、約36%が5'-グルクロン酸抱合体であった10) （外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2. (1)ラミブジン

腎機能の低下したHIV感染症患者にラミブジン300mgを単回経口投与した時、Ccrの低下につれてAUC及び最高血中濃度が増加し、半減期が延長し、見かけの全身クリアランスが減少した12) （外国人データ）。

2. (2)アバカビル

腎機能障害患者（GFR：＜10mL/min）におけるアバカビルの薬物動態は、腎機能が正常な患者の薬物動態と同様であった13) （外国人データ）。

2. 16.6.2肝障害患者

3. (1)ラミブジン

中等度及び重度の肝障害を有する患者における成績より、ラミブジンの薬物動態は、肝障害によって重大な影響を受けないことが示されている14) （外国人データ）。

2. (2)アバカビル

軽度の肝障害（Child-Pugh分類の合計点数：5）を有するHIV感染症患者におけるアバカビルの薬物動態を検討した結果、AUC及び消失半減期は肝障害を有さないHIV感染症患者のそれぞれ1.89倍及び1.58倍であった。代謝物の体内消失速度にも変化が認められたが、AUCは肝障害による影響を受けなかった15) （外国人データ）。なお、これら患者に対する推奨投与量は明らかでない。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験

アバカビルは、アバカビルの主代謝酵素であるアルコールデヒドロゲナーゼ/アルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害しなかった。 また、in vitro試験において、アバカビルはCYP1A1を阻害し、CYP3A4もわずかに阻害した35)が、CYP2D6及び2C9を阻害しなかった36)。 ヒト肝スライスを用いたin vitro試験において、HIVプロテアーゼ阻害剤であるアンプレナビルはアバカビルの代謝を阻害しなかった。

2. 16.7.2臨床薬物相互作用試験

HIV感染症患者25例を対象にアバカビル600mgをエタノール0.7g/kgと併用して単回投与した場合、アバカビルのAUC∞の上昇及びt1/2の延長がみられたが臨床上重要なものではなかった。また、アバカビルはエタノールの薬物動態に影響を示さなかった16) （外国人データ）。 HIV感染症患者15例を対象にアバカビル600mgとジドブジン300mg及びラミブジン150mg注）のどちらか1剤あるいは両剤を併用した場合、いずれの併用においても併用薬によるアバカビル血中濃度への影響はみられなかった。一方、アバカビルと併用したラミブジンのAUC∞及びCmaxは、ジドブジン併用、非併用に関わらずいずれも低下した。また、アバカビルと併用したジドブジンは、ラミブジン併用時及び非併用時においてAUC∞の上昇がみられたが、Cmaxは低下した。これらの変化は臨床上重要なものではなかった17) （外国人データ）。 アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン600mg・50mg・300mg注）を投与中の成人HIV感染症患者にリオシグアト0.5mgを単回経口投与した時、リオシグアトのAUCが健康成人に単独投与したヒストリカルコントロールと比べて約2.6倍に増加した35),38)（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には1回1錠（ラミブジンとして300mg及びアバカビルとして600mg）を1日1回経口投与する。」である。