エプクルーサ配合錠

18.1 作用機序

ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50%阻害濃度（IC50値）は0.36～3.3µmol/Lであった。32)活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない。33),34) In vitro耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、ベルパタスビルは、HCV RNAの複製及びHCVウイルス粒子の会合に必須である非構造タンパク質5A（NS5A）を標的とする抗HCV剤であると考えられる。

18.2 In vitro抗HCV活性

ソホスブビルはHCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞のRNA複製を阻害する。NS5B領域含有HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（平均値）は0.014～0.11µmol/Lであった。35)また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081µmol/Lであった。36) NS5A領域含有HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC50値（平均値）は0.002～0.13nmol/Lであった。HCVジェノタイプ1a（23例）、1b（34例）、2a（8例）、2b（16例）、3a（38例）、4a（5例）、4d（9例）、4r（7例）、5a（35例）、6a（26例）及び6e（10例）臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC50値（中央値）は、0.002～0.024nmol/Lであった。40%ヒト血清存在下で、HCVジェノタイプ1aレプリコン細胞に対するベルパタスビルの活性は約1/13に低下した。37)ソホスブビル及びベルパタスビルの併用により、HCVレプリコン細胞における抗ウイルス作用の拮抗は認められなかった。

18.3 *薬剤耐性

HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた。32)S282T変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC50値は2.4～18.1倍増加した。38)また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された。39) HCVジェノタイプ1a、1b、2a、3a、4a、5a及び6aのレプリコン細胞を用いて、in vitroでベルパタスビルに対する感受性の低下を示す変異の発現を検討した結果、NS5A領域の24、28、30、31、32、58、92及び93位の関連耐性変異が選択され、二つ以上のジェノタイプで出現のみられた耐性変異としてF28S、L31I/V及びY93Hを特定した。40)既知のNS5A耐性変異の部位特異的遺伝子変異導入の結果、ジェノタイプ1aのM28G、A92K及びY93H/N/R/W、ジェノタイプ1bのA92K、ジェノタイプ2bのC92T及びY93H/N、ジェノタイプ3のY93H/S、並びにジェノタイプ6のL31V及びP32A/L/Q/Rが、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させることが確認された。ジェノタイプ2a、4a又は5aでは、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させる変異は特定されなかった。これらの変異を組み合わせた場合、一部の組合せでは、単一変異に比べて、ベルパタスビルに対する感受性が大きく低下した。41) In vitroデータにより、レジパスビル及びダクラタスビルに耐性を示すNS5A変異の大部分は、ベルパタスビルへの感受性を保持することが示唆された。ベルパタスビルは、ソホスブビルのNS5B領域耐性変異であるS282Tに対し完全な活性を保持し、一方、ベルパタスビルのNS5A領域耐性変異はソホスブビルに対し感受性を示した。ソホスブビル及びベルパタスビルは、いずれもNS5B非核酸型阻害剤やNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤など異なる作用機序を有する他の薬剤クラスのDAA関連耐性変異に対して十分な活性を示した。 DAAによる治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤とリバビリンの24週間併用投与を受けた93.3%（56/60例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち96.4%（54/56例）がSVR12を達成した。本剤とリバビリンの24週間併用投与により再燃を認めた2例では、NS5A又はNS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。28) C型非代償性肝硬変被験者（Child-Pugh分類B又はC）を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた33.3%（17/51例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち82.4%（14/17例）がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により再燃を認めた4例中3例において試験治療下で新たに出現した耐性変異としてNS5A領域のL31I及び／又はY93H/Nを認めたが、NS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。29) 未治療又は前治療歴のないC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた45.9%（17/37例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異、8.1%（3/37例）の被験者でベースライン時にNS5B核酸型阻害剤関連耐性変異が検出されたが、すべての被験者がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により投与終了後12週間までにブレイクスルー又は再燃を認めた被験者はいなかった。42)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人における薬物動態

日本人健康成人被験者20例に、本剤を食後経口投与注）したときのソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表1に示す。日本人の薬物動態は、外国人と類似していた。7)

注）本剤とvoxilaprevir（国内未承認）の併用投与 a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）

2. 16.1.2HCV感染症患者における薬物動態

C型非代償性肝硬変被験者（Child-Pugh分類B又はC）における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC0-24及びCmaxの平均値（変動係数）は、ソホスブビル（79例）でそれぞれ3474ng・h/mL（33.0%）、1082ng/mL（38.9%）、GS-331007（102例）でそれぞれ13947ng・h/mL（24.5%）、971ng/mL（31.4%）、ベルパタスビル（102例）でそれぞれ3013ng・h/mL（75.6%）、193ng/mL（90.5%）であった。 C型慢性肝炎及びC型代償性肝硬変被験者における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC0-24及びCmaxの平均値（変動係数）は、ソホスブビル（88例）でそれぞれ2028ng・h/mL（43.3%）、802ng/mL（50.6%）、GS-331007（117例）でそれぞれ13702ng・h/mL（23.3%）、850ng/mL（26.4%）、ベルパタスビル（117例）でそれぞれ4873ng・h/mL（55.8%）、473ng/mL（67.9%）であった。いずれの集団においても、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態に対する年齢、性別、BMI、代償性肝硬変の有無又は前治療の影響は認められなかった。8)

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

外国人健康成人被験者30例に、本剤を空腹時及び食後に単回経口投与したときの、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表2に示す。9)

高脂肪食（約800kcal、約50%脂肪）摂取時の結果 a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）

16.3 分布

ソホスブビルのヒト血漿蛋白結合率は61～65%、GS-331007のヒト血漿蛋白結合率は3.1～7.2%であった。10)ベルパタスビルのヒト血漿蛋白結合率は99.5%を上回った。6)

16.4 代謝

本剤の有効成分であるベルパタスビルは、経口投与後、その大部分は未変化体として血中に存在する。もう一方の有効成分であるソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型（GS-461203）に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、ヒトの血中からGS-461203は検出されていない。ソホスブビルは、経口投与後、速やかに代謝を受け、大部分が非活性の主要代謝物（GS-331007）として血中に存在する。

16.5 排泄

14C標識ソホスブビル400mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、ソホスブビルは速やかに吸収され、ヌクレオシド誘導体であるGS-331007として主に尿中に排泄され、尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ80%、14%及び2.5%排泄された。11)（外国人のデータ） 14C標識ベルパタスビル100mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、糞中及び尿中にそれぞれ94%及び0.4%排泄され、糞中には主に未変化体で排泄された。12)（外国人のデータ）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害を有する被験者における薬物動態

HCV感染を伴わない腎機能障害を有する被験者にソホスブビル400mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（eGFR＞80mL/分/1.73m2）に比して、軽度（eGFR≧50かつ≦80mL/分/1.73m2）、中等度（eGFR≧30かつ＜50mL/分/1.73m2）又は重度（eGFR＜30mL/分/1.73m2）の腎機能障害を有する被験者では、ソホスブビルのAUC0-infはそれぞれ61%、107%、171%高く、GS-331007のAUC0-infはそれぞれ55%、88%、451%高かった。また、血液透析を要する末期腎不全の被験者では、腎機能正常被験者に比して、ソホスブビルのAUC0-infは、透析1時間前投与で28%、透析1時間後投与で60%高かったのに対し、GS-331007のAUC0-infは、透析1時間前投与で1280%、透析1時間後投与で2070%高い値を示した。末期腎不全の被験者ではGS-331007の除去には血液透析が必要であり、4時間の血液透析で投与量の約18%のGS-331007が除去された。5)（外国人のデータ） HCV感染を伴わない重度腎機能障害を有する被験者［クレアチニン・クリアランス（CLcr）＜30mL/分］に、ベルパタスビル100mgを単回経口投与したときのベルパタスビルの薬物動態は、腎機能正常被験者（CLcr≧90mL/分）に比し、臨床的に重要な差は認められなかった（AUC0-inf：約50%増加）。13)（外国人のデータ）

2. 16.6.2肝機能障害を有する被験者における薬物動態

中等度又は重度肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）を有するHCV感染症被験者に対し、ソホスブビル400mgを7日間投与したとき、肝機能正常被験者に比し、ソホスブビルのAUC0-24はそれぞれ126%、143%高く、GS-331007のAUC0-24はそれぞれ18%、9%高かった。14)（外国人のデータ） HCV感染を伴わない中等度又は重度肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類B又はC）に対し、ベルパタスビル100mgを単回投与したとき、ベルパタスビルのAUCinfは肝機能正常被験者に比し、中等度肝機能障害被験者で17%低く、重度肝機能障害被験者で13%高かった。15)（外国人のデータ）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験成績

ソホスブビル及びベルパタスビルはともにトランスポーターであるP-gp及びBCRPの基質である。In vitroでベルパタスビルはCYP2B6、CYP2C8及びCYP3A4により弱い代謝を受ける。P-gp及びBCRPの阻害剤との併用によりソホスブビル及びベルパタスビルの腸管内での吸収が増加し、強力なP-gp及びBCRP誘導剤、並びに中等度又は強力なCYP2B6、CYP2C8又はCYP3A4の誘導剤との併用により減少する可能性がある。さらに、ベルパタスビルはP-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3に対する阻害作用を有するため、これらの基質となる薬剤との併用により、それら薬剤の腸管内での吸収を増加させる可能性がある。 ソホスブビル及びベルパタスビルはCYP又はUGT1A1に対して阻害作用及び誘導作用を有さない。16),17),18)

2. 16.7.2臨床薬物相互作用試験

薬物相互作用試験の結果を以下の表3 17),19),20),21),22),23),24),25)及び表4 17),19),20),22),24),26),27)に示す。（外国人のデータ）

SOF：ソホスブビル、GS:GS-331007、VEL：ベルパタスビル、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者を対象として実施

SOF：ソホスブビル、VEL：ベルパタスビル、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者を対象として実施