エパルレスタット錠50mg「トーワ」

18.1 作用機序

エパルレスタットはアルドース還元酵素を特異的に阻害し、神経内ソルビトールの蓄積を抑制することにより、糖尿病性末梢神経障害における自覚症状及び神経機能異常を改善する。15),16)

18.2 薬理作用

1. 18.2.1アルドース還元酵素阻害作用

2. (1)ラットの坐骨神経、水晶体、網膜、ウサギ水晶体及びヒト胎盤より抽出したアルドース還元酵素に対して強い阻害作用が認められている。50%阻害濃度は1.0～3.9×10-8Mである（in vitro）。16),17),18)

3. (2)アルドース還元酵素以外の糖代謝系酵素に対しては10-5Mでほとんど阻害作用を示さない（in vitro)。16)

4. (3)エパルレスタットの酵素阻害様式は偏拮抗阻害であり、また、その作用は可逆的である。16),17)

5. 18.2.2ソルビトール蓄積抑制作用

6. (1)糖尿病性神経障害患者にエパルレスタット150mg/日を4週間経口投与すると、赤血球内ソルビトール値の有意な低下が認められている。19),20)

7. (2)高濃度グルコース存在下で、ラットの坐骨神経、赤血球、水晶体及びヒト赤血球内ソルビトールの蓄積を抑制する。50%抑制濃度は1.5～5×10-6Mである（in vitro)。16),17)

8. (3)ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経内ソルビトールの蓄積を抑制する。また、高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経、網膜及び赤血球内ソルビトール蓄積を抑制する。21),22),23)

9. 18.2.3運動神経伝導速度改善作用

10. (1)ストレプトゾトシン糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度の低下を抑制あるいは改善する。また、高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度を改善する。21),22),23)

11. (2)自然発症糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度を改善する。24)

12. 18.2.4自律神経機能に対する作用

13. (1)ストレプトゾトシン糖尿病ラットの副交感神経機能の指標である心電図R-R間隔変動の異常を抑制する。25)

14. (2)ストレプトゾトシン糖尿病ラットの交感神経機能の指標である心臓のノルエピネフリンのturn-overの低下を改善する。26)

15. 18.2.5神経の形態学的変化に対する作用

16. (1)ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経の総有髄神経線維密度の低下を抑制する。また、腓腹神経の髄鞘の厚さ、軸索面積及び軸索真円率の低下を抑制する。25),27)

17. (2)ストレプトゾトシン糖尿病ラットの軸索流の異常を改善する。28)

18. 18.2.6神経血流に対する作用

ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経血管の血流を有意に改善し、虚血状態をあらわす坐骨神経内の乳酸含量の上昇を有意に抑制する。29)

7. 18.2.7神経ミオイノシトール含量に対する作用

高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経ミオイノシトール含量の低下を抑制する。27),29)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人10例に50mgを食前30分に単回経口投与すると、血漿中濃度は1時間後に最高に達し、その濃度は3.9μg/mLである。血漿中半減期は1.8時間で、血漿中濃度は4時間後に0.37μg/mLとなる。2)

平均値±標準偏差

2. 16.1.2生物学的同等性試験

エパルレスタット錠50mg「トーワ」とキネダック錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(エパルレスタットとして50mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った。その結果、AUC0-8は対数値の平均値の差の90%信頼区間がlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であること、またCmaxは対数値の平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出速度が同等であることから、両剤の生物学的同等性が確認された。3)

（平均値±標準偏差、36例）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

ヒト血清に対する蛋白結合率は90.1%である（in vitro、平衡透析法）。4)

16.5 排泄

尿中主要代謝物はベンゼン環が水酸化を受けた一水酸化体及び二水酸化体の硫酸抱合体である。4)