エナジア吸入用カプセル中用量

18.1 作用機序

• 〈インダカテロール〉

長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β1及びβ3受容体と比較してβ2受容体に対して高い親和性を示す28) 。

• 〈グリコピロニウム〉

長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、すべてのムスカリン受容体M1～M5受容体に対して高い親和性を示す。チオトロピウムと比較した場合、M2受容体に比べてM3受容体に対してやや高い選択性を有する29) 。

• 〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉

合成ステロイドであり、グルココルチコイド受容体に親和性を示す30) 。

18.2 気管支拡張作用

• 〈インダカテロール/グリコピロニウム〉

モルモット摘出気管を用いたカルバコール誘発収縮に対して濃度依存的な抑制作用を示した。インダカテロールとグリコピロニウムの併用により、相加作用が示された31) 。

• 〈インダカテロール〉

覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して持続的な抑制作用を示した32),33) 。

• 〈グリコピロニウム〉

ムスカリン受容体刺激によって誘発されたモルモット及びヒトの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した34) 。ラット及びアカゲザルにおけるメサコリン誘発気道収縮に対して持続的な抑制作用を示した35),36) 。

18.3 抗炎症作用

• 〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉

ヒトのヘルパーT細胞からのインターロイキン-4（IL-4）及びIL-5産生を抑制した37) （in vitro）。能動感作マウスにおいて、抗原惹起による気管支肺胞洗浄液又は肺組織中における好酸球等の炎症細胞数増加、肺組織におけるIL-4及びIL-5のmRNA発現に対して、吸入投与により抑制作用を示した38) 。

16.1 血中濃度

日本人健康成人に本剤中用量（150/50/80μg）又は本剤高用量（150/50/160μg）を反復吸入投与したとき、投与初日及び投与14日目のインダカテロール、グリコピロニウム及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの血漿中濃度はそれぞれ15分、5分及び1～2時間（中央値）で最高値に達した。AUCから算出した累積率（Racc、平均値）は、インダカテロールで3.09～3.32、グリコピロニウムで2.74～2.86、モメタゾンフランカルボン酸エステルで1.37～1.50であった。

Tmaxは中央値（最小値-最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。

日本人及び白人健康成人に本剤150/50/80又は150/50/160μgを1日1回14日間反復吸入投与したときのインダカテロール、グリコピロニウム及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの14日目の血漿中濃度推移

インダカテロールグリコピロニウムモメタゾンフランカルボン酸エステル

MF：モメタゾンフランカルボン酸エステル 血漿中濃度は、平均値±標準偏差で示した。

本剤を吸入投与したときの定常状態におけるインダカテロール、グリコピロニウム、及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの血漿中トラフ濃度は、単剤投与時のインダカテロールマレイン酸塩、グリコピロニウム、及びモメタゾンフランカルボン酸エステル（ツイストヘラーによる中用量400μg及び高用量800μg）と同程度であった。

16.2 吸収

健康成人に本剤を吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、インダカテロールで約43%1) 、グリコピロニウムで40%2) と推定された（外国人のデータ）。 健康成人にインダカテロールを経口投与注1) したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは46%であり、インダカテロールは消化管からも吸収されることが考えられた3) （外国人のデータ）。 健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの血漿中曝露量に対する肺吸収及び消化管吸収の寄与はそれぞれ約90%及び約10%であった。経口投与時注1) の絶対的バイオアベイラビリティは約5%であった2) （外国人のデータ）。

16.3 分布

インダカテロールのヒト血清中蛋白結合率は94%～95%、ヒト血漿中蛋白結合率は95%～96%であった4) 。 健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は2,560Lであった1) （外国人のデータ）。 グリコピロニウムのヒト血漿中蛋白結合率は1～10ng/mLの濃度範囲で38%～41%であった5) 。 健康成人にグリコピロニウムを静脈内投与したときの定常状態時及び消失相での分布容積はそれぞれ83L及び376Lであった2) （外国人のデータ）。 モメタゾンフランカルボン酸エステルのヒト血漿蛋白結合率は99.0%～99.5%であった。

16.4 代謝

健康成人男子に14Cインダカテロール800μg注1) を単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約1/3を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びN-脱アルキル化反応と推察された6) 。 インダカテロールは主としてCYP3A4とUGT1A1で代謝され、Pgpの低親和性の基質であることが示唆された7),8) （外国人のデータ）。 In vitro試験において、グリコピロニウムの主な代謝物は、水酸化による一水酸化体、二水酸化体、並びに加水分解で生じたカルボン酸誘導体であった。酸化的代謝には複数のCYP分子種の関与が考えられた9),10),11),12) 。 グリコピロニウム吸入投与時のカルボン酸誘導体の血漿中曝露量は未変化体と同程度であった2) 。慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、抱合代謝物は尿中に投与量の約3%排泄された13) （外国人のデータ）。 モメタゾンフランカルボン酸エステルはヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では広範な代謝が認められ、生成する複数の代謝物の1つとして6β水酸化体が確認された。6β水酸化体の生成に関与するP450分子種はCYP3A4であることが確認されている。

16.5 排泄

日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の1.6%～1.9%であった。また、このときの腎クリアランスは1.2～1.7L/hであった。インダカテロールの全身クリアランス（23L/h）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に14C標識したインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、投与量の85%が糞中に排泄され、尿中への排泄は9.7%であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の54%）及び水酸化代謝物（投与量の24%）が主であった1),6),14) （日本人及び外国人のデータ）。 日本人健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの未変化体の尿中排泄量は、投与量の13.0%～15.5%であった。 グリコピロニウムの腎クリアランスは21.4～23.5L/hであり、尿細管分泌の関与が考えられた15) 。グリコピロニウムの腎クリアランス及び腎外クリアランスは、それぞれ全身クリアランスの60%～70%及び30%～40%であった2),16) 。グリコピロニウムを吸入投与したときの消失半減期は33～57時間であった2),17) （外国人のデータ）。 健康成人男性に3H-モメタゾンフランカルボン酸エステル約971μg注1) を単回吸入投与したとき、放射能は主に糞中に排泄され（73.5%）、尿中放射能排泄率は7.57%であった（外国人のデータ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者におけるインダカテロールの薬物動態

軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのCmaxは健康成人の0.98倍及び0.77倍、AUCは健康成人の0.87～1.0倍及び0.95～1.1倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない18) （外国人のデータ）。

2. 16.6.2腎機能障害患者におけるグリコピロニウムの薬物動態

腎機能障害患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、軽度又は中等度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2以上）及び重度（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）又は透析を必要とする末期腎不全患者のAUCは、それぞれ健康成人の1.0～1.4倍及び2.1～2.2倍であった16) （外国人のデータ）。

3. 16.6.3UGT1A1変異型を有する被験者におけるインダカテロールの薬物動態

活性の低いUGT1A1変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のCmax及びAUCはそれぞれ野生型を有する被験者の1.2倍であった19) （外国人のデータ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1インダカテロールとエリスロマイシン

健康成人男子にエリスロマイシン400mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇した20) （外国人のデータ）。

2. 16.7.2インダカテロールとベラパミル

健康成人男子にベラパミル80mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇した21) （外国人のデータ）。

3. 16.7.3インダカテロールとリトナビル

健康成人にリトナビル300mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇した22) （外国人のデータ）。

4. 16.7.4インダカテロールとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

健康成人男子にケトコナゾール200mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.3倍及び1.9倍に上昇した23) （外国人のデータ）。

5. 16.7.5グリコピロニウムとシメチジン

健康成人にシメチジン800mg（経口投与）とグリコピロニウム100μg（吸入投与）を併用したとき、グリコピロニウムのAUCは1.2倍に上昇し、腎クリアランスは23%低下した17) （外国人のデータ）。

6. 16.7.6グリコピロニウムのin vitro試験

グリコピロニウムはCYP2D6及びCYP3A4/5（ミダゾラム水酸化）に対して阻害作用を示し、IC50はそれぞれ100μM及び230μMであった24),25) 。トランスポーターを強制発現させたMDCKII細胞を用いた検討で、グリコピロニウムはOCT1及びOCT2に対して阻害作用を示し、IC50はそれぞれ47μM及び17μMであった26) 。

7. 16.7.7モメタゾンフランカルボン酸エステルとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

健康成人男子にケトコナゾール200mgを1日2回（経口投与）とモメタゾンフランカルボン酸エステル400μgを1日2回（ツイストヘラーによる吸入投与）を併用したとき、血漿中モメタゾンフランカルボン酸エステル濃度の明らかな上昇を示す例が認められた（外国人のデータ）。

注1)承認されたインダカテロールの用法及び用量は、1日1回150μgの吸入投与である。承認されたグリコピロニウムの用法及び用量は、1日1回50μgの吸入投与である。承認されたモメタゾンフランカルボン酸エステルの最大用量は1日800μgである。