エゼチミブOD錠10mg「トーワ」

18.1 作用機序

エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（HMG-CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。18例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは2週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し54%阻害した。35),36),37),38),39),40),41),42)

エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験において示された。37),43),44),45)

また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンA及びDの吸収には影響しなかった。35)

18.2 血中コレステロール低下作用

高脂飼料負荷イヌ及びアカゲザルを用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。37),38)

18.3 粥状動脈硬化病変進展抑制作用

高脂飼料負荷ウサギを含む各種粥状動脈硬化モデルにおいて、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。35),36),46)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性（20例）にエゼチミブ10mgを食後に単回経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度の薬物動態パラメータは表1に示したとおりであった。6)

各値は20例の平均値（CV%）

†血漿中エゼチミブ抱合体濃度は、等モルのエゼチミブ相当量として表記

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性（9例）にエゼチミブ20mg注3)を1日1回14日間経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度はいずれも連投開始後3日までに定常状態に到達し、AUCについて算出した累積係数はエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体についてそれぞれ1.54及び1.37であった。7)

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈エゼチミブ錠10mg「トーワ」〉

エゼチミブ錠10mg「トーワ」とゼチーア錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エゼチミブとして10mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中エゼチミブ抱合体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

また、血漿中エゼチミブ濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であった。8)

• 1)抱合体図1　血漿中濃度推移

（平均値±標準偏差，n＝27）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 2)未変化体図2　血漿中濃度推移

（平均値±標準偏差，n＝27）

※Cmax：投与後5時間までの最高血漿中濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈エゼチミブOD錠10mg「トーワ」〉

エゼチミブOD錠10mg「トーワ」とゼチーア錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エゼチミブとして10mg）健康成人男性に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中エゼチミブ抱合体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

また、血漿中エゼチミブ濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であった。9)

• 1)水なしで服用（ゼチーア錠は水で服用）

• (1)抱合体図3　血漿中濃度推移

（平均値±標準偏差，n＝28）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• (2)未変化体図4　血漿中濃度推移

（平均値±標準偏差，n＝27）

※Cmax：投与後5時間までの最高血漿中濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 2)水で服用

• (1)抱合体図5　血漿中濃度推移

（平均値±標準偏差，n＝28）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• (2)未変化体図6　血漿中濃度推移

（平均値±標準偏差，n＝28）

※Cmax：投与後5時間までの最高血漿中濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人男性（20例）にエゼチミブ10mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のいずれにおいても、食事によるAUCへの明らかな影響は認められなかった。6)

健康成人男性（各6例）にエゼチミブ10、20注3)、40mg注3)を食後に単回経口投与したとき、エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体のいずれについても投与量に応じたCmax及びAUCの上昇が認められた。10)

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合

ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、3H-エゼチミブ99.5%～99.8%、3H-エゼチミブ抱合体87.8%～92.0%であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない。11),12)

16.4 代謝

エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ抱合体（フェノール性水酸基におけるグルクロン酸抱合体）に代謝される。 健康成人男性（外国人8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注3)を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の割合（AUC比）はそれぞれ11%及び82%（合計93%）であった。11),13)

16.5 排泄

1. 16.5.1尿・糞中排泄

健康成人男性（外国人8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注3)を単回経口投与したとき、投与後240時間までの放射能排泄率は糞中に78%、尿中に11%であった。13)

健康成人男性（各6例）にエゼチミブ10、20注3)、40mg注3)を単回経口投与したとき、投与後72時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は0.05%未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）排泄率は8.7%～11%であった。10)

2. 16.5.2胆汁中排泄（腸肝循環）

エゼチミブ抱合体は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環)。13),14)

胆管カニューレを施した雌雄ラットに14C-エゼチミブを単回経口投与したとき、投与後48時間までに排泄された放射能は、胆汁中に40%～63%、尿中には3%以下であり、未吸収のまま糞中に排泄された放射能は21%～32%であった。採取された胆汁を別ラットの十二指腸内へ投与したとき、投与放射能の54%～81%が再吸収ののち再び胆汁中に排泄された。15)

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

重度の慢性腎機能障害患者（外国人8例、クレアチニンクリアランス10～29mL/min）にエゼチミブ10mgを単回経口投与したとき、健康成人（外国人9例、クレアチニンクリアランス＞80mL/min）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCにそれぞれ約1.6倍及び1.5倍の上昇が認められた。16)

2. 16.6.2肝機能障害患者

軽度、中等度又は重度の慢性肝機能障害患者（外国人、各4例）若しくは健康成人（外国人8例）にエゼチミブ10mgを単回経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度の薬物動態パラメータは表8に示したとおりであった。肝機能障害患者では肝機能障害の程度に応じた血漿中薬物濃度の上昇が認められた。17),18)

各値は平均値(CV%)

†血漿中エゼチミブ抱合体濃度は、等モルのエゼチミブ相当量として表記

3. 16.6.3高齢者

高齢者（12例、年齢65～75歳）にエゼチミブ10mgを1日1回10日間経口投与したとき、非高齢対照群（11例、年齢20～24歳）と比較して血漿中エゼチミブ抱合体濃度のAUCに約2.4倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のAUCに明らかな変化は認められなかった。19)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1チトクロムP450酵素系への影響

健康成人（外国人12例）を対象として、エゼチミブ20mg注3)と各種チトクロムP450酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2D6及びCYP3A4活性、並びにN-アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった。11)

2. 16.7.2HMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用

成人を対象として、各種HMG-CoA還元酵素阻害剤(シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン)とエゼチミブ10mgを併用で1日1回、7又は14日間経口投与した結果注4)、エゼチミブはいずれのHMG-CoA還元酵素阻害剤の薬物動態に対しても明らかな影響を及ぼさず、また、いずれのHMG-CoA還元酵素阻害剤もエゼチミブの薬物動態に明らかな影響を与えなかった。11)

3. 16.7.3コレスチラミンによる影響

成人（外国人8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、コレスチラミン4g（1日2回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCはそれぞれ約1/5及び1/2に低下した。20)

4. 16.7.4フェノフィブラートとの相互作用

成人(外国人8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL)を対象として、フェノフィブラート200mg(1日1回)とエゼチミブ10mg(1日1回)を併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmax及びAUCはそれぞれ約1.7倍及び1.5倍上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった。21)

5. 16.7.5シクロスポリン製剤との相互作用

クレアチニンクリアランスが50mL/minを超え、かつ、一定用量（75～150mg1日2回）のシクロスポリン製剤を服用中の腎移植患者（外国人8例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のAUCは健康成人と比較して約3.4倍高値を示した。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤を含む複数の薬剤による治療を受けていた患者（外国人1例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のAUCは健康成人と比較して約12倍高値を示した。健康成人（外国人12例）を対象として、エゼチミブ20mg注3)（1日1回8日間）の連投7日目にシクロスポリン製剤100mgを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のCmax及びAUCはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ10%及び15%上昇した。22),23),24)

6. 16.7.6その他の薬物動態学的相互作用

薬物相互作用に関する臨床試験（外国人）で、エゼチミブ10mgとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用した結果、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ10mgを併用した結果、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった。11)

制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ10mgを併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmaxは約30%低下したが、AUCへの影響は認められなかった。25)

注3)エゼチミブの承認用量は1日1回10mgである。

注4)ピタバスタチン以外は外国人（LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象とした試験