*高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2本剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を併用する場合、重篤な肝機能障害のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはエゼチミブとして1回10mgを1日1回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
使用上の注意
-
8.1あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
-
8.2甲状腺機能低下症、閉塞性胆のう胆道疾患、慢性腎不全、膵炎等の疾患の合併、血清脂質に悪影響を与える薬剤の服用等の二次的要因により高脂血症を呈している場合は、原疾患の治療、薬剤の切り替え等を可能な限り実施した上で本剤での治療を考慮すること。
-
8.3本剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を併用する場合、併用するHMG-CoA還元酵素阻害剤の添付文書を必ず参照し、禁忌、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、重大な副作用等の記載を確認すること。また、肝機能検査を、併用開始時及び併用するHMG-CoA還元酵素阻害剤の添付文書で推奨されている時期に実施すること。
-
8.4フィブラート系薬剤との併用に関しては、使用経験が限られている。併用する場合は、胆石症などの副作用の発現に注意すること。フィブラート系薬剤では胆汁へのコレステロール排泄を増加させ、胆石形成がみられることがある。本剤はイヌで胆のう胆汁中のコレステロール濃度の上昇が報告されている。
-
8.5投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1糖尿病患者
空腹時血糖の上昇が報告されている。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1本剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤を併用する場合、重篤な肝機能障害のある患者
投与しないこと。
- 9.3.2中等度又は重度の肝機能障害のある患者
投与しないことが望ましい。本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。
- 9.3.3軽度の肝機能障害のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。なお、HMG-CoA還元酵素阻害剤は、妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対して禁忌であるため、本剤との併用投与は行わないこと。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳児への移行が認められている。なお、HMG-CoA還元酵素阻害剤は、授乳婦に対して禁忌であるため、本剤との併用投与は行わないこと。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 陰イオン交換樹脂 （コレスチミド、コレスチラミン等） |
本剤の血中濃度の低下がみられた。本剤は陰イオン交換樹脂の投与前2時間あるいは投与後4時間以上の間隔をあけて投与すること。 | 本剤が陰イオン交換樹脂と結合し、吸収が遅延あるいは減少する可能性がある。 |
| シクロスポリン | 本剤及びシクロスポリンの血中濃度の上昇がみられた。併用する場合は、シクロスポリンの血中濃度のモニターを十分に行うこと。 | 機序不明 |
| クマリン系抗凝固剤 （ワルファリン等） |
プロトロンビン時間国際標準比（INR）の上昇がみられた。併用する場合には適宜INR検査を行うこと。 | 機序不明 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇注1) | 頻度不明 |
| AST上昇 | 1%未満 |
| BUN上昇 | 1%未満 |
| CK上昇注2) | 頻度不明 |
| TSH上昇 | 1%未満 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| アミラーゼ上昇 | 1%未満 |
| コルチゾール上昇 | 頻度不明 |
| しびれ | 1%未満 |
| そう痒 | 1%未満 |
| テストステロン低下 | 1%未満 |
| ビリルビン上昇 | 1%未満 |
| ほてり | 頻度不明 |
| めまい | 1%未満 |
| リン値上昇 | 1%未満 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 単純疱疹 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 四肢痛 | 1%未満 |
| 坐骨神経痛 | 1%未満 |
| 多形紅斑 | 頻度不明 |
| 尿酸上昇 | 1%未満 |
| 帯状疱疹 | 1%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 頻度不明 |
| 抑うつ | 頻度不明 |
| 期外収縮 | 1%未満 |
| 浮腫（顔面・四肢） | 1%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 筋力低下 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 1%未満 |
| 肝炎 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胆のう炎 | 頻度不明 |
| 胆石症 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 膵炎 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 血小板減少 | 頻度不明 |
| 逆流性食道炎 | 1%未満 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 1%未満 |
| 鼓腸放屁 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた34),35),36),37)。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する38),39),40)。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（HMG-CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。18例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは2週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し54%阻害した41)。 エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験36)及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験42),43),44)において示された。 また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンA及びDの吸収には影響しなかった34)。
18.2 血中コレステロール低下作用
高脂飼料負荷イヌ36)及びアカゲザル37)を用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。
18.3 粥状動脈硬化病変進展抑制作用
高脂飼料負荷ウサギ34),45)を含む各種粥状動脈硬化モデル35)において、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性（20例）にエゼチミブ10mgを食後に単回経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度の薬物動態パラメータは表1に示したとおりであった6)。
| エゼチミブ（非抱合体） | エゼチミブ抱合体† | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
AUC0-t （ng・hr/mL） |
Tmax （hr） |
Cmax （ng Eq/mL） |
AUC0-t （ng Eq・hr/mL） |
| 2.10（92） | 6.03（56） | 55.6（30） | 1.48（28） | 72.3（38） | 333（40） |
各値は20例の平均値（CV%） †血漿中エゼチミブ抱合体濃度は、等モルのエゼチミブ相当量として表記
- 16.1.2反復投与
健康成人男性（9例）にエゼチミブ20mg注1）を1日1回14日間経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度はいずれも連投開始後3日までに定常状態に到達し、AUCについて算出した累積係数はエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体についてそれぞれ1.54及び1.37であった7)。
-
16.1.3生物学的同等性試験
-
(1)エゼチミブ錠10mg「フェルゼン」
健康成人男子にエゼチミブ錠10mg「フェルゼン」とゼチーア錠10mgのそれぞれ1錠（エゼチミブとして10mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中エゼチミブ抱合体及びエゼチミブ非抱合体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）8)。
- エゼチミブ抱合体
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→72 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| エゼチミブ錠10mg「フェルゼン」 | 761.7±335.4 | 94.6±38.2 | 1.2±0.8 | 26.7±24.4 |
| ゼチーア錠10mg | 750.1±348.4 | 98.1±33.6 | 1.3±0.9 | 23.8±11.7 |
（Mean±S.D., n＝20）
- エゼチミブ非抱合体
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→72 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| エゼチミブ錠10mg「フェルゼン」 | 90.74±30.90 | 4.75±1.64 | 3.0±3.2 | 22.4±17.4 |
| ゼチーア錠10mg | 85.92±35.28 | 4.91±2.24 | 5.0±4.5 | 22.1±11.6 |
（Mean±S.D., n＝20）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
健康成人男性（20例）にエゼチミブ10mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のいずれにおいても、食事によるAUCへの明らかな影響は認められなかった6)。 健康成人男性（各6例）にエゼチミブ10、20注1）、40mg注1）を食後に単回経口投与したとき、エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体のいずれについても投与量に応じたCmax及びAUCの上昇が認められた9)。
16.3 分布
- 16.3.1血漿蛋白結合
ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、3H-エゼチミブ99.5%～99.8%、3H-エゼチミブ抱合体87.8%～92.0%であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない10),11)。
16.4 代謝
エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ抱合体（フェノール性水酸基におけるグルクロン酸抱合体）に代謝される。 健康成人男性（外国人8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注1）を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の割合（AUC比）はそれぞれ11%及び82%（合計93%）であった10),12)。
16.5 排泄
- 16.5.1尿・糞中排泄
健康成人男性（外国人8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注1）を単回経口投与したとき、投与後240時間までの放射能排泄率は糞中に78%、尿中に11%であった12)。 健康成人男性（各6例）にエゼチミブ10、20注1）、40mg注1）を単回経口投与したとき、投与後72時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は0.05%未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）排泄率は8.7%～11%であった9)。
- 16.5.2胆汁中排泄（腸肝循環）
エゼチミブ抱合体は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）12),13)。 胆管カニューレを施した雌雄ラットに14C-エゼチミブを単回経口投与したとき、投与後48時間までに排泄された放射能は、胆汁中に40%～63%、尿中には3%以下であり、未吸収のまま糞中に排泄された放射能は21%～32%であった。採取された胆汁を別ラットの十二指腸内へ投与したとき、投与放射能の54%～81%が再吸収ののち再び胆汁中に排泄された14)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
重度の慢性腎機能障害患者（外国人8例、クレアチニンクリアランス10～29mL/min）にエゼチミブ10mgを単回経口投与したとき、健康成人（外国人9例、クレアチニンクリアランス>80mL/min）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCにそれぞれ約1.6倍及び1.5倍の上昇が認められた15)。
- 16.6.2肝機能障害患者
軽度、中等度又は重度の慢性肝機能障害患者（外国人、各4例）若しくは健康成人（外国人8例）にエゼチミブ10mgを単回経口投与したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度の薬物動態パラメータは表2に示したとおりであった。肝機能障害患者では肝機能障害の程度に応じた血漿中薬物濃度の上昇が認められた16),17)。
| 肝機能障害 | エゼチミブ（非抱合体） | エゼチミブ抱合体† | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
AUC0-t （ng・hr/mL） |
Tmax （hr） |
Cmax （ng Eq/mL） |
AUC0-t （ng Eq・hr/mL） |
|
| 正常 （n=8） |
7.00（59） | 3.86（118） | 54.6（36） | 1.81（95） | 95.3（50） | 864（45） |
| 軽度 （n=4） |
6.25（72） | 4.10（37） | 75.8（54） | 1.25（23） | 138（32） | 1468（14） |
| 中等度 （n=4） |
9.50（26） | 13.1（41） | 316（51） | 2.75（79） | 171（24） | 2685（16） |
| 重度 （n=4） |
7.00（49） | 16.2（43） | 265（57） | 2.88（46） | 178（31） | 3418（41） |
各値は平均値（CV%） †血漿中エゼチミブ抱合体濃度は、等モルのエゼチミブ相当量として表記
- 16.6.3高齢者
高齢者（12例、年齢65～75歳）にエゼチミブ10mgを1日1回10日間経口投与したとき、非高齢対照群（11例、年齢20～24歳）と比較して血漿中エゼチミブ抱合体濃度のAUCに約2.4倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のAUCに明らかな変化は認められなかった18)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1チトクロムP450酵素系への影響
健康成人（外国人12例）を対象として、エゼチミブ20mg注1）と各種チトクロムP450酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2D6及びCYP3A4活性、並びにN-アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった10)。
- 16.7.2HMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用
成人を対象として、各種HMG-CoA還元酵素阻害剤（シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン）とエゼチミブ10mgを併用で1日1回、7又は14日間経口投与した結果注2）、エゼチミブはいずれのHMG-CoA還元酵素阻害剤の薬物動態に対しても明らかな影響を及ぼさず、また、いずれのHMG-CoA還元酵素阻害剤もエゼチミブの薬物動態に明らかな影響を与えなかった10)。
- 16.7.3コレスチラミンによる影響
成人（外国人8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、コレスチラミン4g（1日2回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCはそれぞれ約1/5及び1/2に低下した19)。
- 16.7.4フェノフィブラートとの相互作用
成人（外国人8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、フェノフィブラート200mg（1日1回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmax及びAUCはそれぞれ約1.7倍及び1.5倍上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった20)。
- 16.7.5シクロスポリン製剤との相互作用
クレアチニンクリアランスが50mL/minを超え、かつ、一定用量（75～150mg1日2回）のシクロスポリン製剤を服用中の腎移植患者（外国人8例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）のAUCは健康成人と比較して約3.4倍高値を示した21)。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤を含む複数の薬剤による治療を受けていた患者（外国人1例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）のAUCは健康成人と比較して約12倍高値を示した22)。健康成人（外国人12例）を対象として、エゼチミブ20mg注1）（1日1回8日間）の連投7日目にシクロスポリン製剤100mgを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のCmax及びAUCはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ10%及び15%上昇した23)。
- 16.7.6その他の薬物動態学的相互作用
薬物相互作用に関する臨床試験（外国人）で、エゼチミブ10mgとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用した結果、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ10mgを併用した結果、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった10)。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ10mgを併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmaxは約30%低下したが、AUCへの影響は認められなかった24)。
注1）エゼチミブの承認用量は1日1回10mgである。 注2）ピタバスタチン以外は外国人（LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象とした試験