エストラサイトカプセル156.7mg

18.1 作用機序

エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物は、卵胞ホルモン剤のエストラジオールとアルキル化剤のナイトロジェンマスタードを化学的に結合させた化合物である。 前立腺癌組織に特異的に存在するestramustine binding protein（EMBP）により癌組織に集積され、マイクロチューブルの重合を阻害することにより殺細胞作用を示す。

18.2 抗腫瘍作用

マウス移植果糖肉腫、アンドロゲン依存性乳癌（SC-115）9)及びラットDMBA誘発乳癌10)の増殖抑制効果、Ehrlich腹水癌及びSarcoma180移植マウス11)並びに腹水肝癌（AH66、AH41C）移植ラット12)の延命効果、更にはヌードマウス移植ヒト前立腺癌の病理組織学的変性が認められている13),14)。 また、ヒト前立腺癌の動物モデルとして最も類似の特性を示すラット自然発症前立腺癌（R-3327）に対しても明らかな増殖抑制、細胞変性を示す15)。

18.3 殺細胞作用

ヒト前立腺癌細胞（DU145、PC3）に対してノルナイトロジェンマスタードより低濃度からmitotic arrestにより殺細胞作用を示す16)。

18.4 抗前立腺作用

内因性及び外因性アンドロゲンに拮抗して、ラット前立腺重量の抑制、前立腺DNA、RNA含量の低下を示すほか、前立腺クエン酸水和物、果糖含量の低下、5α-reductase活性の低下が認められている17),18)。 更に、病理組織学的にも前立腺細胞の明らかな退行性所見が得られるなど、抗アンドロゲン作用にとどまらず細胞毒作用も認められる19)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

前立腺癌患者4例にエストラムスチンリン酸エステル420mg注1)を単回経口投与して主要代謝物の血漿中濃度を測定した。主代謝物であるエストロムスチン濃度は投与後2.2時間で最高値に達し、その後、13.6時間の半減期で消失した。なお、未変化体は検出されなかった1)（外国人データ）。

前立腺癌患者にエストラムスチンリン酸エステル420mgを単回経口投与した後の血漿中活性代謝物濃度推移（4例のうちの1例の患者）

2. 16.1.2反復投与

前立腺癌患者7例にエストラムスチンリン酸エステル1日560mgを2年半にわたり投与し、4週間後、1年半後、2年半後の主要代謝物の血漿中濃度を測定したところ、各代謝物濃度の有意な変化はなかった1)（外国人データ）。

16.3 分布

エストラムスチンリン酸エステル560～840mg/日注1)を1～9年間経口投与されている前立腺癌患者6例で、エストラムスチンリン酸エステルの主要代謝物の前立腺癌組織中及び血漿中濃度を測定した。前立腺癌組織、血漿中ともにエストロムスチンの濃度が最も高かった。エストラムスチンの前立腺癌組織中濃度は血漿中より約6倍高く、組織へ良好に移行していることが示された2)（外国人データ）。

16.4 代謝

エストラムスチンリン酸エステル経口投与後の前立腺癌患者の前立腺癌組織中及び血漿中代謝物はエストラムスチン、エストロムスチン、エストロン及びエストラジオールであった3),4)（外国人データ）。

16.5 排泄

前立腺癌患者3例にエストラジオール6,7位に3H、カルバメート結合部に14Cで二重標識したエストラムスチンリン酸エステル145mg注1)を経口投与し、尿中及び糞中の3H及び14Cの放射能を測定した。投与96時間後までに投与量の約60%が尿及び糞中に排泄された5)（外国人データ）。

注1)本剤の承認された1回用量は313.4mg（エストラムスチンリン酸エステルとして280mg）である。