血液凝固第VIII因子欠乏患者における出血傾向の抑制
Clinical snapshot
エイフスチラ静注用3000
ロノクトコグ アルファ（遺伝子組換え）
添付文書改訂
2024年03月01日
効能・効果
用法・用量
本剤を添付の溶解液全量で溶解し、緩徐に静脈内に注射する。 通常、1回体重1kg当たり10～30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。 定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり20～50国際単位を週2回又は週3回投与する。
使用上の注意
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8.1本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
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8.2患者の血中に血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。特に、血液凝固第VIII因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビターが発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
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8.3十分な血液凝固第VIII因子活性に到達・維持していることを確認するため、必要に応じ、血漿中血液凝固第VIII因子活性をモニタリングすること。 なお、本剤の活性（力価）は発色合成基質法により決定されているため、凝固一段法により本剤投与後の血漿中血液凝固第VIII因子活性を測定した場合、測定結果が見かけ上低値を示すことが確認されている。本剤による治療中に血漿中血液凝固第VIII因子活性を凝固一段法によりモニタリングする場合は、得られた血液凝固第VIII因子レベルに換算係数2を乗じた値を用いること。
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8.4本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施したのち、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1本剤の成分又はハムスター由来蛋白質に対し過敏症の既往歴のある患者
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9.1.2他の血液凝固第VIII因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
投与量及び投与頻度の調整について適宜検討すること。0～12歳未満の小児では、体重当たりのクリアランスが高値であり、通常よりも高い投与量及び頻回の投与が必要となる可能性がある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| インヒビターの発現注8) | 頻度不明 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 1%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 注射部位疼痛 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 1%未満 |
| 熱感 | 1%未満 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は単鎖型血液凝固第VIII因子であり、完全長血液凝固第VIII因子に存在するBドメインの大部分が欠失した構造を有し、活性化されると内因性の完全長血液凝固第VIII因子から生じる活性型血液凝固第VIII因子（FVIIIa）と同一のアミノ酸配列を有する3) 。
18.2 主な非臨床試験（止血効果）
血友病Aマウス（FVIIIノックアウト：FVIII-KO）の尾出血モデルにおいて、止血効果が認められた。血友病Aマウスにおいて、トロンビン生成の改善及び活性化部分トロンボプラスチン時間の短縮が認められた3) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1成人/青年
12歳以上（日本人及び外国人）の血友病A患者（血液凝固第VIII因子活性1%未満）を対象とし、本剤50IU/kgを単回投与した際の薬物動態パラメータ（発色合成基質法で測定）は以下のとおりであった1) 。
| 薬物動態パラメータ 平均値（変動係数［CV%］） |
日本人 （N=10） |
全体 （N=91） |
|---|---|---|
| IR注9) （IU/dL）/（IU/kg） |
2.07 （11.2） |
1.97注11) （21.7） |
| Cmax［最高血中濃度］ （IU/dL） |
109 （11.9） |
104注11) （19.3） |
| AUC0-inf注10) （IU・時間/dL） |
2060 （15.9） |
1910 （34.0） |
| クリアランス （mL/時間/kg） |
2.49 （17.1） |
3.00 （37.7） |
| t1/2［半減期］ （時間） |
16.4 （29.0） |
14.2 （26.6） |
| Vss［定常状態分布容積］ （mL/kg） |
55.7 （20.5） |
56.7 （23.5） |
注9)投与量（IU/kg）当たりの投与後30分の上昇値
注10)無限大まで外挿した血液凝固第VIII因子活性-時間曲線下面積
注11)N=90
- 16.1.2小児
12歳未満（外国人）の血友病A患者（血液凝固第VIII因子活性1%未満）を対象として、本剤50IU/kgを単回投与した際の薬物動態パラメータ（発色合成基質法で測定）は以下のとおりであった1) 。
| 薬物動態パラメータ 平均値（変動係数［CV%］） |
0歳以上 6歳未満 （N=20） |
6歳以上 12歳未満 （N=19） |
|---|---|---|
| IR注12) （IU/dL）/（IU/kg） |
1.60 （21.1） |
1.66 （19.7） |
| Cmax［最高血中濃度］ （IU/dL） |
80.2 （20.6） |
83.5 （19.5） |
| AUC0-inf注13) （IU・時間/dL） |
1080 （31.0） |
1170 （26.3） |
| クリアランス （mL/時間/kg） |
5.07 （29.6） |
4.63 （29.5） |
| t1/2［半減期］ （時間） |
10.4 （28.7） |
10.2 （19.4） |
| Vss［定常状態分布容積］ （mL/kg） |
71.0 （11.8） |
67.1 （22.3） |
注12)投与量（IU/kg）当たりの投与後60分の上昇値
注13)無限大まで外挿した血液凝固第VIII因子活性-時間曲線下面積
16.8 その他
- 16.8.1測定法による血液凝固第VIII因子活性値への影響
本剤投与後の血漿中血液凝固第VIII因子活性について、測定法（凝固一段法又は発色合成基質法）による測定値の相違を検討したところ、凝固一段法による測定値は発色合成基質法による測定値と比べて約45%低い値であった。