血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症
Clinical snapshot
ウパシタ静注透析用25μgシリンジ
ウパシカルセトナトリウム水和物注射液
添付文書改訂
2022年07月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往症のある患者
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2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、ウパシカルセトナトリウムとして1回25μgを開始用量とし、週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入する。血清カルシウム濃度に応じて開始用量を1回50μgとすることができる。以後は、患者の副甲状腺ホルモン（PTH）及び血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、1回25～300μgの範囲内で適宜用量を調整する。
使用上の注意
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8.1本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定し、低カルシウム血症が発現しないよう十分注意すること。低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与、本剤の減量等の処置を考慮すること。また、本剤投与中にカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を中止した際には、低カルシウム血症の発現に注意すること。
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8.2投与開始時及び用量調整時は頻回に患者の症状を観察し、副作用の発現などに注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1低カルシウム血症の患者
低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。 動物実験（ラット）で最低用量100mg/kg/日（臨床最大用量300μg、週3回投与でのAUC0-168hの517倍に相当する）を静脈内投与した結果、出生児で生後初期の生存性低下、水晶体混濁、体重の低値等が認められている。 また、動物実験（ラット）で胎児への移行が認められている。
9.6 授乳婦
本剤投与中及び本剤最終投与後に透析を実施した日の翌日までは授乳を避けさせること。 動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。また、授乳期に最低用量100mg/kg/日（臨床最大用量300μg、週3回投与でのAUC0-168hの517倍に相当する）を母動物に静脈内投与した結果、出生児で生後初期の生存性低下、水晶体混濁、体重の低値等が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
高齢者では慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • デノスマブ • ビスホスホネート系薬剤• ミノドロン酸水和物 • アレンドロン酸ナトリウム水和物 • リセドロン酸ナトリウム水和物 • イバンドロン酸ナトリウム水和物 • ゾレドロン酸水和物 等 • 選択的エストロゲン受容体モジュレーター• ラロキシフェン塩酸塩 • バゼドキシフェン酢酸塩 • カルシトニン • 副腎皮質ホルモン• プレドニゾロン • デキサメタゾン 等 |
血清カルシウム濃度が低下するおそれがある。 | 本剤の血中カルシウム低下作用が増強される可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| シャント血栓症 | 頻度不明 |
| パーキンソン病 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 水晶体混濁 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 肝機能異常 | 頻度不明 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はPTH分泌に加え、PTH生合成及び副甲状腺細胞増殖を制御している9),10)。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてPTH分泌を抑制することで、血中PTH濃度を低下させる11),12)。
18.2 作用・効果
本剤はアデニン誘発腎不全ラットへの単回静脈内投与により血清iPTH濃度及び血清カルシウムを用量依存的に低下させた12)。また、アデニン誘発腎不全ラットへの3週間反復静脈内投与により、異所性石灰化及び副甲状腺過形成を用量依存的に抑制した13)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤25、50、100、200、400、600及び800μg注2)を単回静脈内投与して血漿中の薬物濃度を測定した。単回投与において、血漿中薬物濃度のCmax及びAUC0-∞は投与量の増加に伴い上昇した。投与66時間後に血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中薬物濃度は透析直前の値より78.40～100%低下した2)。
注2)本剤の承認された用法及び用量は、通常、ウパシカルセトナトリウムとして1回25～300μgである。
血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者における単回静脈内投与後の血漿中薬物濃度推移（平均値＋標準偏差）
| 用量（μg） | 例数 | Cmax （ng/mL） |
AUC0-∞ （ng・h/mL） |
|---|---|---|---|
| 25 | 4 | 3.20±0.862 | 270±161 |
| 50 | 4 | 6.93±1.62 | 456±63.3 |
| 100 | 4 | 10.5±3.79 | 506±235 |
| 200 | 4 | 21.9±2.61 | 1480±257 |
| 400 | 4 | 56.5±8.32 | 3150±1080 |
| 600 | 4 | 74.2±25.1 | 5000±1350 |
| 800 | 5 | 113±42.0 | 6130±3530 |
平均値±標準偏差
- 16.1.2反復投与
血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤50、100及び200μgを週3回、22日間、合計9回反復静脈内投与した。3週間の反復投与において、血漿中には主に未変化体として存在し、反復投与によって透析前の血漿中トラフ濃度は上昇しないことが示された2)。
血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者における反復静脈内投与後の血漿中薬物濃度推移（平均値＋標準偏差）
16.3 分布
ヒト血漿タンパク結合率は、0.01～10μg/mLの本剤濃度範囲において概ね一定で、44.2～45.6%であった3)。ヒト血液を用いた赤血球移行率は、同濃度範囲において5.5～9.0%であった。雌雄ラットに本剤放射ラベル体を1mg/kgで単回静脈内投与し、投薬後5分、1、3、6、24、48及び72時間の各組織中の放射能濃度を測定した。雄性ラットに単回静脈内投与後5分間で殆どの組織においてCmaxを示し、腎臓、腎皮質及び腎髄質に高濃度分布し、次いで膀胱、肝臓及び前立腺に分布した。各組織に移行した放射能は経時的に消失し、投与後72時間で殆どの組織から放射能は消失した。雌性ラットにおいても同様の組織分布を示し、雌雄の生殖器への特異的な分布はなく、性差は認められなかった4)。
16.4 代謝
血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤25、50、100、200、400、600及び800μg注3)を単回静脈内投与したとき、血漿中には総曝露量の90%以上が未変化体として存在した。本剤の主な代謝物は、アセチル抱合体（M1）、グルタミン酸抱合体（M2）、酸化的脱アミノ化体（M3）と推定された。M1は、いずれの用量においても血漿中に認められなかった。M2の血漿中濃度は総曝露量の0.8%以下であった。M3は総曝露量の5.8%以下であった2)。
注3)本剤の承認された用法及び用量は、通常、ウパシカルセトナトリウムとして1回25～300μgである。
16.5 排泄
雄性ラットに放射ラベル化した本剤を10mg/kgで単回静脈内投与したとき、投与後168時間までの尿及び糞中にそれぞれ投与量の89.6及び6.4%が排泄された。主排泄経路は腎臓であった5)。本剤は健康成人では約80%以上が未変化体として尿中に排泄され、血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者においては、未変化体が主に血液透析により生体内から除去される。また代謝物M2及びM3についても、未変化体と同様、主に血液透析により生体内から除去される2)。
16.7 薬物相互作用
本剤は主要なCYP分子種（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A）、UGT分子種（UGT1A1、UGT2B7）を阻害しなかった。また本剤はCYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4を誘導しなかった。本剤はMDR1及びBCRPの基質ではなく、各種トランスポーター（MDR1、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2-K）を阻害しなかった6)。