閉経後骨粗鬆症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］
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2.2未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。］
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2.3乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発するおそれがある。］
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2.4血栓性静脈炎や肺塞栓症のある患者、又はその既往歴のある患者［エストロゲンは凝固因子を増加させ、血栓形成傾向を促進するとの報告がある。］
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2.5動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者
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2.6授乳婦
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2.7重篤な肝障害のある患者
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2.8診断の確定していない異常性器出血のある患者［出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］
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2.9本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.10妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人に対し1日1錠を経口投与する。
使用上の注意
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8.1外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと。
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8.2投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。
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8.3投与初期に性器出血が発現した場合、通常は投与継続中に消失するが、頻発する場合又は持続する場合には、必要に応じて子宮内膜検査を行うこと。
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8.4本剤の服用により、血栓症があらわれることがあるので、次のような症状・状態があらわれた場合は投与を中止すること。また、患者に対しては次のような症状・状態が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。
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下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、中枢神経症状（めまい、意識障害、四肢の麻痺等）、急性視力障害等
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血栓症のリスクが高まる状態 体を動かせない状態、顕著な血圧上昇がみられた場合等
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1子宮内膜症のある患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.2子宮筋腫のある患者
子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。
- 9.1.3高血圧、心疾患又はその既往歴のある患者
エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。
- 9.1.4片頭痛、てんかんのある患者
観察を十分に行うこと。症状を悪化させることがある。
- 9.1.5糖尿病患者
十分管理を行いながら使用すること。耐糖能を低下させるおそれがある。
- 9.1.6乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.7術前又は長期臥床状態の患者
血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。
- 9.1.8全身性エリテマトーデスの患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.9ポルフィリン症の患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.10重篤な高トリグリセリド血症の患者
急性膵炎を発症するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎疾患又はその既往歴のある患者
エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害のある患者
投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
- 9.3.2肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）
肝障害を悪化させることがある。
9.5 妊婦
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9.5.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
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9.5.2卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変化を示唆する結果が報告されている。また新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。
9.6 授乳婦
授乳中の女性には投与しないこと。ヒトにおいて、母乳中への移行が報告されている。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。なお、臨床試験では75歳を超える高齢者は除外されている。
相互作用
- 本剤は主に薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| マクロライド系抗生物質 • エリスロマイシン等イミダゾール系抗真菌剤 • ケトコナゾール等トリアゾール系抗真菌剤 • イトラコナゾール等 |
本剤の血中濃度が増加し、作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を阻害することにより、本剤の代謝を阻害すると考えられる。 |
| リファンピシン バルビツール酸系製剤 • フェノバルビタール等カルバマゼピン *非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 • ネビラピン、エファビレンツセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 |
本剤の血中濃度が減少し、作用が減弱されるおそれがある。 | これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝を促進すると考えられる。 |
| *HIVプロテアーゼ阻害剤 • リトナビル等 |
*本剤の血中濃度が変化するおそれがある。 | *これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を阻害又は誘導する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| TSH増加 | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 1%未満 |
| 乳房のう胞 | 1〜5%未満 |
| 乳房不快感（23.6%） | 5%以上 |
| 乳房痛 | 5%以上 |
| 乳房障害（乳腺症） | 1〜5%未満 |
| 乳頭痛 | 5%以上 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 外陰腟不快感 | 1〜5%未満 |
| 女性陰部そう痒症 | 1〜5%未満 |
| 子宮頸管ポリープ | 1〜5%未満 |
| 性器出血 | 5%以上 |
| 性器分泌物 | 5%以上 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 感覚減退（四肢のしびれ感等） | 1%未満 |
| 手のこわばり等） | 頻度不明 |
| 月経困難症（性器出血時の腹痛） | 1〜5%未満 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 筋骨格硬直（肩 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 1〜5%未満 |
| 背部痛 | 1〜5%未満 |
| 腟真菌症 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 5%以上 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 血中トリグリセリド増加 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
エストラジオールはエストロゲン受容体に結合し、転写活性を促進する。またレボノルゲストレルはすべてのプロゲスチンと同様に、プロゲステロン受容体に結合し活性化する。
18.2 骨に対する作用
卵巣摘出ラットにエストラジオール2.5mg/kg/日（経口）あるいはエストラジオール2.5mg/kg（経口）にレボノルゲストレル0.25mg/kg（皮下）の併用を12週間投与したとき、卵巣摘出による大腿骨及び第4腰椎海綿骨骨密度の減少を抑制し、レボノルゲストレル併用による影響は認められなかった。また、骨量、形成面及び骨形成速度にはレボノルゲストレル併用による影響は認められなかった20)。
18.3 子宮内膜過形成及び子宮内膜癌に対する予防作用
N-メチル-N-ニトロソウレア処置マウスにおいて、エストラジオールで誘発した子宮内膜過形成及び子宮内膜癌の発生に対して、レボノルゲストレルの併用投与はこれらの発生頻度を用量依存的に抑制した21)。エストラジオール投与量の1/100～1/25量のレボノルゲストレルを併用投与することにより子宮重量の減少が認められた22)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
閉経後の健康女性10例に、エストラジオール（E2）1.0mg及びレボノルゲストレル（LNG）0.04mgを併用して単回経口投与したとき、E2は経口投与後2時間以内に速やかに吸収され、血漿中E2濃度は投与6～8時間後に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。その後12時間後までその血漿中濃度はほぼ一定であった。血漿中E2濃度は投与48時間後には、ほぼ投与前値まで減少した。また、血漿中エストロン（E1）濃度の経時的変化はE2で認められたものと類似していた。血漿中LNG濃度は投与1時間後にCmaxに達し、その後二相性の消失を示した17)。
| 測定物質 | Cmax（pg/mL） | tmax（h） | AUC(0-48h) （ng・h/mL） |
t1/2（h） |
|---|---|---|---|---|
| E2（9例） | 32.4±7.5 | 7.3±2.9 | 0.82±0.22 | 18.0±6.2 |
| E1（9例） | 209.4±56.6 | 7.3±2.5 | 4.49±1.44 | 13.2±5.2 |
| LNG（10例） | 1210±490 | 1.1±0.4 | 7.7±5.6 | 39.1±19.7 |
算術平均値±標準偏差 tmax：最高血漿中濃度到達時間、AUC：血漿中濃度曲線下面積、t1/2：消失半減期
- 16.1.2反復投与
閉経後の健康女性10例にE2 1.0mg及びLNG 0.04mgを併用して1日1回28日間反復経口投与したとき、血漿中E2濃度は投与開始後第5日目までに定常状態に達し、定常状態のE2の血漿中平均トラフ濃度は約20pg/mLであった。28日間反復経口投与した場合のE2の蓄積係数は約2であった。血漿中E1濃度は、血漿中E2の6～7倍の濃度で、E2と類似した血漿中濃度推移を示した。血漿中LNG濃度は投与開始後第5日目までに定常状態に達し、定常状態下のLNGの血漿中平均トラフ濃度は約330pg/mLであった。28日間反復経口投与した場合のLNGの蓄積係数は約2であった18)。
| 測定物質 | 投与第1日目 〈初回投与〉 |
投与第28日目 〈最終投与〉 |
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|---|---|---|---|
| Cmax （pg/mL） |
E2（9例） | 23.4±6.8 | 47.8±15.4 |
| E1（9例） | 175.2±49.8 | 315.9±130.2 | |
| LNG（10例） | 720±270 | 1020±390 | |
| tmax （h） |
E2（9例） | 4.22±1.86 | 4.44±1.67 |
| E1（9例） | 5.56±1.94 | 3.78±1.20 | |
| LNG（10例） | 2.60±0.97 | 2.20±0.63 | |
| AUC(0-12h) （ng・h/mL） |
E2（9例） | 0.216±0.067 | 0.461±0.150 |
| E1（9例） | 1.44±0.45 | 2.73±1.01 | |
| LNG（10例） | 4.19±1.64 | 6.81±2.59 |
算術平均値±標準偏差