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ウェリレグ錠40mg

ベルズチファン錠

添付文書改訂 2025年08月01日
禁忌 あり 警告 あり 重大な副作用 0件 相互作用 16件

【警告】

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能・効果

  • フォン・ヒッペル・リンドウ病関連腫瘍

  • がん化学療法後に増悪した根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

用法・用量

通常、成人には、ベルズチファンとして、1日1回120mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

使用上の注意

  1. 8.1エリスロポエチン（EPO）減少に伴う貧血があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は血液検査（ヘモグロビン値測定等）を定期的に行い、患者の状態を十分観察すること。

  2. 8.2低酸素症があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は動脈血酸素飽和度（SpO2）を定期的に測定すること。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1呼吸器疾患のある患者又はその既往歴のある患者

低酸素症が発現又は増悪する可能性がある。

9.3 肝機能障害患者

  1. 9.3.1中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者

本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用の発現割合や重症度が高くなるおそれがある。なお、重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

9.4 生殖能を有する者

  1. 9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること。

  2. 9.4.2男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

  3. 9.4.3生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能の低下により男性の生殖機能に影響を及ぼす可能性があることを考慮すること。ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量（AUC）を下回る曝露量で精巣の非可逆的な萎縮及び変性並びに精子減少が認められた。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。ラットを用いた胚・胎児発生試験において、臨床曝露量（AUC）を下回る曝露量で胚・胎児死亡、胎児体重の減少及び胎児の骨格異常が認められた。

9.6 授乳婦

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

相互作用

  • 本剤は主にウリジン5’-二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）2B17及びCYP2C19により代謝される。また、本剤はCYP3Aを誘導する。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
CYP2C19阻害剤
• フルコナゾール
• フルボキサミン
• チクロピジン等		 本剤の副作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 これらの薬剤がCYP2C19を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
UGT2B17阻害剤
• イマチニブ等		 本剤の副作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 これらの薬剤がUGT2B17を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤
• フェンタニル
• ミダゾラム
• 経口避妊薬（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール等）等		 これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある。 本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

副作用

その他の副作用

副作用名 頻度
ALT増加 頻度不明
AST増加 頻度不明
インフルエンザ様疾患 1%未満
そう痒症 頻度不明
ドライアイ 頻度不明
ヘマトクリット減少 1%未満
リンパ球数減少 頻度不明
上腹部痛 1%未満
下痢 頻度不明
低ナトリウム血症 1%未満
低リン血症 頻度不明
体重増加 頻度不明
体重減少 頻度不明
便秘 頻度不明
倦怠感 1%未満
労作性呼吸困難 1%未満
動悸 頻度不明
口内乾燥 頻度不明
口内炎 頻度不明
口腔内痛 1%未満
味覚不全 1%未満
呼吸困難 頻度不明
喘鳴 1%未満
嗜眠 1%未満
嘔吐 頻度不明
好中球数減少 頻度不明
好中球減少症 1%未満
悪心 頻度不明
手掌・足底発赤知覚不全症候群 1%未満
斑状丘疹状皮疹 1%未満
末梢性浮腫 頻度不明
注意力障害 頻度不明
浮動性めまい 頻度不明
浮腫 頻度不明
消化不良 1%未満
無力症 頻度不明
疲労 頻度不明
発熱 1%未満
発疹 頻度不明
白血球数減少 1%未満
皮膚乾燥 頻度不明
筋痙縮 1%未満
筋肉痛 頻度不明
網状赤血球数減少 1%未満
羞明 1%未満
耳鳴 1%未満
背部痛 1%未満
胸水 1%未満
腹痛 頻度不明
蛋白尿 頻度不明
血中ALP増加 頻度不明
血中クレアチニン増加 頻度不明
血中トリグリセリド増加 頻度不明
血中ブドウ糖増加 1%未満
血中尿素増加 1%未満
血小板数減少 頻度不明
血小板減少症 頻度不明
赤血球数減少 1%未満
関節痛 頻度不明
霧視 頻度不明
頭痛 頻度不明
食欲減退 頻度不明
高トランスアミナーゼ血症 1%未満
高トリグリセリド血症 1%未満
高血圧 頻度不明
高血糖 1%未満
鼓腸 1%未満

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

ベルズチファンは低酸素誘導因子2α（HIF-2α）に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ベルズチファンは、HIF-2αとアリール炭化水素受容体核内輸送体（ARNT）の結合を阻害し、HIF-2α標的遺伝子の転写を阻害することにより、細胞周期の停止、血管新生の阻害を引きおこし、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

18.2 抗腫瘍効果

ベルズチファンは、VHL遺伝子変異を有するヒト淡明細胞型腎細胞癌由来786-O細胞株、UMRC2細胞株、CTG-0824腫瘍組織片等を皮下移植した重症複合型免疫不全-ベージュ（SCID-Beige）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo試験）。

薬物動態

16.1 血中濃度

  1. 16.1.1単回投与

UGT2B17 PMかつCYP2C19 Intermediate Metabolizer（IM）又はUGT2B17 PMかつCYP2C19 PMを有する日本人健康成人（12例）にベルズチファン120mgを単回経口投与した際のベルズチファンの血漿中薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を表1及び図1に示す。

代謝酵素の表現型 例数 Cmax
（μg/mL）		 Tmax注2)
（hr）		 AUC0-∞
（μg・hr/mL）		 t1/2
（hr）
UGT2B17 PM/CYP2C19 IM 6 1.84
（11.0）		 4.00
（2.00, 5.00）		 61.6
（20.4）		 22.6
（19.9）
UGT2B17 PM/CYP2C19 PM 6 1.95
（12.6）		 2.00
（1.50, 5.00）		 78.0
（14.4）注3)		 32.8
（32.2）注3)

注2)中央値（最小値, 最大値）

注3)例数：5例

幾何平均（幾何変動係数%）

図1　健康成人にベルズチファン120mgを単回経口投与した際のベルズチファンの血漿中濃度推移†投与後48時間以降の例数は5例

  1. 16.1.2反復投与

ベルズチファンの主な代謝酵素であるUGT2B17及びCYP2C19については遺伝子多型が報告されている。母集団薬物動態解析（日本人被験者89例を含む）に基づき、UGT2B17及びCYP2C19表現型別に定常状態におけるベルズチファンの曝露量の要約統計量を表2に示す。

表現型注4)
（UGT2B17）		 表現型注4)
（CYP2C19）		 例数 Cmax
（μg/mL）		 AUC0-24
（μg・hr/mL）
EM EM又はIM 196 1.23（33.5） 14.5（44.7）
PM 8 1.25（37.9） 15.5（45.8）
IM EM又はIM 253 1.55（33.6） 21.8（43.7）
PM 17 1.89（21.1） 27.0（32.5）
PM EM又はIM 97 2.54（27.1） 42.7（32.8）
PM 35 3.67（27.0） 66.2（29.4）

注4)各表現型に対応する代表的な遺伝子多型は以下のとおり。 UGT2B17 EM：UGT2B17＊1/＊1 UGT2B17 IM：UGT2B17＊1/＊2 UGT2B17 PM：UGT2B17＊2/＊2 CYP2C19 EM：CYP2C19＊1/＊1 CYP2C19 IM：CYP2C19＊1/＊2、CYP2C19＊1/＊3、CYP2C19＊2/＊17、CYP2C19＊3/＊17 CYP2C19 PM：CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3、CYP2C19＊3/＊3

幾何平均（幾何変動係数%）、EM：Extensive Metabolizer、IM：Intermediate Metabolizer、PM：Poor Metabolizer

また、進行固形癌及び局所進行又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者にベルズチファン20～240mgを1日1回反復経口投与又は120mgを1日2回反復経口投与した際、ベルズチファンのCmax及びAUCは120mg 1日1回までの用量範囲で概ね用量に比例して増加し、120mg 1日1回を超える用量範囲では用量比を下回って増加した。投与15日目におけるベルズチファンのAUCに基づく累積係数は1.27～1.54であった（外国人データ）。母集団薬物動態解析に基づき、日本人患者にベルズチファン120mgを1日1回反復経口投与した際、投与開始後4.43日（幾何平均）で定常状態に到達した。

16.2 吸収

  1. 16.2.1食事の影響

健康成人（14例）にベルズチファン120mgを単回経口投与した際、空腹時投与に対する高脂肪食摂取後投与におけるベルズチファンのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比は、それぞれ0.76及び1.00であった（外国人データ）。

16.3 分布

母集団薬物動態解析に基づき、ベルズチファンの見かけの総分布容積の幾何平均（幾何変動係数）は120L（28.2%）であった。 ヒトにおけるベルズチファンの血漿蛋白結合率は45%であり、血液／血漿濃度比は0.88であった（in vitro試験）。

16.4 代謝

ベルズチファンは主にUGT2B17及びCYP2C19により代謝され、一部CYP3A4により代謝される（in vitro試験）。 健康成人（6例）に14C標識したベルズチファン120mgを単回経口投与した際、投与後48時間までの血漿中には主に未変化体及びグルクロン酸抱合体が検出された（血漿中総放射能に対する割合はそれぞれ73%及び9%）（外国人データ）。

16.5 排泄

母集団薬物動態解析に基づき、ベルズチファンの見かけの全身クリアランスの幾何平均（幾何変動係数）は5.89L/hr（60.6%）、消失半減期の幾何平均（幾何変動係数）は14.2時間（47.9%）であった。 健康成人（6例）に14C標識したベルズチファン120mgを単回経口投与した際、糞中及び尿中に、投与量のそれぞれ51.7%（未変化体は微量）及び49.6%（未変化体として6%）が排泄された（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

  1. 16.6.1腎機能障害

ベルズチファン120mgを単回経口投与した際、健康成人（6例）に対する血液透析の①実施2時間前又は②実施直後にベルズチファンを投与された末期腎不全被験者（8例）におけるベルズチファンのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比は、それぞれ①0.85及び0.94並びに②0.70及び1.14であった（外国人データ）。

  1. 16.6.2肝機能障害

母集団薬物動態解析に基づき、肝機能が正常な患者（752例）に対する軽度肝機能障害患者注5)（51例）における、定常状態時のベルズチファンのCmax及びAUC0-24の幾何平均比は、それぞれ0.94及び0.95であった。 ベルズチファン80mgを単回経口投与した際、健康成人（8例）に対する中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）被験者（9例）におけるベルズチファンのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比は、それぞれ0.98及び1.52であった（外国人データ）。

注5)NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

  1. 16.6.3UGT2B17及びCYP2C19表現型

CYP2C19 PMの発現頻度は白人では約2%、日本人では約19%、UGT2B17 IMの発現頻度は白人では約45%、日本人では約21%、UGT2B17 PMの発現頻度は白人では約15%、日本人では約77%、UGT2B17及びCYP2C19の両酵素がPMの発現頻度は白人では約0.4%、日本人では約15%である。

16.7 薬物相互作用

  1. 16.7.1ミダゾラム

健康成人（14例）にベルズチファン120mgを1日1回反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回経口投与した際、ミダゾラム単独投与時に対するベルズチファン併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比は、それぞれ0.66及び0.60であった（外国人データ）。

  1. 16.7.2その他

  2. (1)CYP2C19誘導剤との併用により、ベルズチファンの血中濃度が低下する可能性がある。

  3. (2)ベルズチファンはP-gpの基質である。また、ベルズチファンはUGT2B17、有機カチオントランスポーター（OCT）1、多剤・毒素化合物排出蛋白質（MATE）1及びMATE2-Kを阻害した（in vitro試験）。

注）本剤の承認された用法及び用量は、1日1回120mgを経口投与である。