血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制
Clinical snapshot
イスパロクト静注用3000
ツロクトコグ アルファ ペゴル（遺伝子組換え）
添付文書改訂
2024年03月01日
効能・効果
用法・用量
本剤を添付の専用溶解液全量で溶解し、1～2mL/分で緩徐に静脈内に注射する。 通常、1回体重1kg当たり10～30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。 定期的に投与する場合、12歳以上の患者には、通常、1回体重1kg当たり50国際単位を4日毎に投与する。なお、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり50国際単位を週2回、又は1回体重1kg当たり75国際単位を週1回投与することもできる。 12歳未満の小児には、通常、1回体重1kg当たり60国際単位を週2回投与する。なお、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり50～75国際単位を週2回又は3日毎に投与することもできる。
使用上の注意
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8.1本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
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8.2患者の血中に血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが発生することがある。特に、血液凝固第VIII因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビターが発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
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8.3本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常の認められた場合や投与後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
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8.4目標とする血液凝固第VIII因子レベルに達していることを確認するため、必要に応じ血液凝固第VIII因子レベルをモニタリングすること。本剤投与後に血液凝固第VIII因子活性を測定する場合は、最新の情報を参照し、適切な試薬を用いて測定を行うこと。測定試薬の種類により、測定結果が見かけ上、低値を示すことがある。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1ハムスター由来タンパク質に過敏症の既往歴のある患者
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9.1.2本剤の成分又は他の血液凝固第VIII因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施されていない。
9.6 授乳婦
授乳中は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。理論的に、血液凝固第VIII因子製剤が人の母乳中に存在する可能性がある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| アレルギー反応 | 1%未満 |
| インヒビター発生 | 1%未満 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| 注射部位反応注射部位腫脹 | 1%未満 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は内因性von Willebrand因子と結合し、血液凝固第VIII因子と同様の作用機序を示す。本剤投与により血友病A患者の血液凝固第VIII因子血漿値が上昇し、凝固障害を改善する。
18.2 止血作用（in vivo 試験）
血友病Aマウス（第VIII因子ノックアウト：FVIII-KO）の尾出血モデル及び針穿刺膝関節出血モデルにおいて、非修飾型の血液凝固第VIII因子製剤（ツロクトコグ アルファ又はルリオクトコグ アルファ）と比較し、止血効果の延長が認められた11) 。また、血友病Aイヌにおいて全血凝固時間が正常化した11) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与時
20歳以上の日本人（2例）及び外国人の重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）を対象に、本剤及び患者が試験前に使用していた非修飾型血液凝固第VIII因子製剤（血漿由来又は遺伝子組換え）を各々静脈内投与（25、50又は75IU/kg）した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった1) 。
| 本剤 N=24 |
非修飾型 第 VIII 因子製剤 N=25 |
非修飾型第VIII因子製剤に対する本剤の比 (95%信頼区間) |
|
|---|---|---|---|
| 推定値（95% 信頼区間） | |||
| t1/2 (hours) | 18.98 (16.57;21.75) |
11.71 (10.23;13.40) |
1.62 (1.47;1.79) |
| クリアランス (mL/hour/kg) |
1.61 (1.37;1.90) |
2.41 (2.05;2.83) |
0.67 (0.55;0.81) |
合成基質法
また、日本人（18歳以上：3例）及び外国人の重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）を対象に、本剤（50IU/kg）を静脈内投与した際の年齢別薬物動態パラメータは以下のとおりであった2) 。
| 0～5 歳 N=13 |
6～11 歳 N=11 |
12～17 歳 N=3 |
18 歳以上 N=42 |
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|---|---|---|---|---|
| 薬物動態データ セット数注6) |
13 | 11 | 5 | 79 |
| 回収率注7) [(IU/dL)/(IU/kg)] |
1.80 (29) | 1.99 (25) | 2.79 (12) | 2.63 (22) |
| 最高 FVIII 活性注7) (IU/dL) |
101.2 (28) | 119.6 (25) | 133.2 (9) | 134.4 (23) |
| t1/2 (hours) | 13.6 (20) | 14.2 (26) | 15.8 (43) | 19.9 (34) |
| クリアランス (mL/hour/kg) |
2.6 (45) | 2.4 (40) | 1.5 (43) | 1.4 (32) |
| 分布容積(mL/kg) | 44.2 (34) | 41.2 (25) | 33.4 (10) | 37.7 (27) |
合成基質法、幾何平均（CV%）
注6)12歳以上の患者では、薬物動態を複数回評価した。
注7)12歳以上は投与後30分、12歳未満は投与後60分の評価
- 16.1.2定期投与時の血液凝固第VIII因子活性値
日本人（6～11歳：2例、12～17歳：1例、18歳以上：12例）及び外国人の重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）を対象に、本剤を定期投与した際、投与頻度及び年齢別の血漿中血液凝固第VIII因子活性の推定値は以下のとおりであった3) 。
| 50-75 IU/kgの 週2回投与 |
50 IU/kgの 4日毎投与 |
75 IU/kgの 週1回投与 |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0～5 歳 | 6～11 歳 | 12～17 歳 | 18 歳 以上 | 12～17 歳 | 18 歳 以上 | |
| 患者数 | 31 | 34 | 23 | 143 | 6 | 29 |
| トラフ（次回投与直前） | ||||||
| FVIII値(IU/dL,95% 信頼区間) |
1.2 (0.8;1.6) |
2.0 (1.5;2.7) |
2.7 (1.8;4.0) |
3.0 (2.6;3.5) |
0.6 (0.2;1.6) |
1.3 (0.9;2.0) |
| 投与後 30 分 | ||||||
| FVIII値 (IU/dL,95% 信頼区間) |
125.0 (118.7; 131.6) |
143.3 (136.8; 150.2) |
125.1 (116.0; 135.0) |
137.9 (133.9; 142.2) |
198.0 (166.8; 235.2) |
197.9 (184.2; 212.7) |
合成基質法 定常状態における全ての来院時に、トラフ及び投与30分後のFVIII活性値を収集した。
定常状態における第VIII因子活性プロファイルの予測（合成基質法による）では、投与から血液凝固第VIII因子活性が5IU/dL超を維持する推定時間は、11歳以下の週2回投与では2.5日、12歳以上の週2回又は4日毎投与では3.6日、週1回投与では4.0日であった。