閉経後乳癌
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.2授乳婦
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2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはエキセメスタンとして1日1回25mgを食後に経口投与する。
使用上の注意
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8.1本剤はホルモン療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
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8.2本剤は末梢アロマターゼを阻害することにより治療効果を発揮するものであり、活発な卵巣機能を有する閉経前の患者ではアロマターゼを阻害する効果は不十分であると予想されること、並びに閉経前の患者では使用経験がないことを考慮して、閉経前患者に対し使用しないこと。
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8.3本剤の投与によって、骨粗鬆症、骨折が起こりやすくなるので、骨密度等の骨状態を定期的に観察することが望ましい。
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8.4本剤の使用による嗜眠、傾眠、無力（症）及びめまいが報告されており、このような症状がある場合、機械操作や自動車の運転はさせないよう十分注意すること。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重度の腎障害のある患者
本剤の重度の腎障害患者における長期安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝障害のある患者
本剤の重度の肝障害患者における長期安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤は、閉経後の患者を対象とするため、妊婦に対する投与は想定されていないが、妊婦への投与の安全性については次の知見がある。動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間の延長、吸収胚数の増加及び生存胎児数の減少が認められている。また動物実験（ウサギ）で、流産、吸収胚数の増加及び胎児体重の低下が認められている。しかし両種による動物実験で、催奇形性は認められてはいない。本剤の妊婦又は妊娠している可能性のある女性における臨床使用経験はない。
9.6 授乳婦
投与しないこと。本剤は、閉経後の患者を対象とするため、授乳婦に対する投与は想定されていないが、授乳婦への投与の安全性については次の知見がある。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。本剤の授乳中の女性における臨床使用経験はない。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| エストロゲン含有製剤 | 本剤の効果を減弱させる可能性がある。 | 本剤の薬理作用はエストロゲン合成阻害によるものであるため。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 |
| かぜ症候群 | 1〜5%未満 |
| しびれ（感） | 1〜5%未満 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| のどの通過障害感 | 1〜5%未満 |
| ふらつき（感） | 1〜5%未満 |
| ほてり | 5%以上 |
| めまい | 5%以上 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不安 | 1〜5%未満 |
| 不正（子宮）出血 | 1〜5%未満 |
| 不眠（症） | 1〜5%未満 |
| 低血圧 | 1〜5%未満 |
| 体臭 | 1〜5%未満 |
| 体重減少 | 1〜5%未満 |
| 倦怠（感） | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 |
| 嗅覚障害 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 多汗 | 5%以上 |
| 尿検査異常 | 1〜5%未満 |
| 帯下 | 1〜5%未満 |
| 弾発指 | 頻度不明 |
| 心窩部痛（心窩部の疼痛） | 1〜5%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 手根管症候群 | 1〜5%未満 |
| 抑うつ | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 爪の変化 | 1〜5%未満 |
| 狭窄性腱鞘炎 | 頻度不明 |
| 疲労 | 5%以上 |
| 疼痛 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 知覚障害 | 1〜5%未満 |
| 筋骨格痛 | 1〜5%未満 |
| 肝機能異常 | 頻度不明 |
| 肺炎 | 1〜5%未満 |
| 胃もたれ感 | 1〜5%未満 |
| 脱毛（症） | 1〜5%未満 |
| 腸管閉塞 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 膀胱炎 | 1〜5%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 過敏症 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
| 骨折 | 頻度不明 |
| 骨粗鬆症 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 5%以上 |
| 鼻出血 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 18.1.1アロマターゼ阻害作用
エキセメスタンはアンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼを非可逆的に阻害することにより、血中エストロゲン濃度を抑制し、エストロゲン依存性の乳癌の増殖を阻害する。
- (1)in vivo試験
妊馬血清ゴナドトロピン刺激ラットにおいて、エキセメスタンの単回経口投与は卵巣アロマターゼ活性を用量依存的に減少させ、そのED50値は3.7mg/kgであった。
- (2)in vitro試験
エキセメスタンは、他のステロイド合成系酵素にはほとんど影響を与えることなく、アロマターゼを選択的に不活性化した。
18.2 抗腫瘍効果
DMBA誘発ラット乳癌（閉経後モデル）に対しエキセメスタンを週6日、4週間経口投与した結果、1mg/kg/日以上の用量で腫瘍の増殖を有意に阻害した。
18.3 エストロゲン抑制作用
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18.3.1妊馬血清ゴナドトロピン刺激ラットにおいて、エキセメスタンの単回経口投与により血漿中エストラジオール濃度は用量依存的に低下し、そのED50値は3.8mg/kgであった。
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18.3.2閉経後乳癌患者にエキセメスタン25mgを連日経口投与することにより、血漿又は血清中エストロゲン（エストラジオール、エストロン及びエストロンスルフェート）濃度は81～95%低下した。
薬物動態
16.1 血中濃度
日本人の閉経後進行乳癌患者にエキセメスタン25mgを1日1回反復投与したとき、tmaxは2.01±1.35時間、Cmaxは27.4±16.6ng/mL、AUCは115±76ng・h/mL、終末相のt1/2は20.2±11.7時間であった。血漿中エキセメスタン濃度推移を下図に示す。
図 日本人閉経後進行乳癌患者にエキセメスタン25mgを1日1回29日間反復投与した後の血漿中エキセメスタン濃度推移（n=15～16、平均値±標準偏差）
日本人の閉経後健康成人女性に単回及び反復経口投与（0.5～50mg）後のエキセメスタンのCmax及びAUCは用量比例的であった2),3),4)。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
エキセメスタン25mgを閉経後健康女性（欧米人）に高脂肪食摂取直後に投与した時、Cmax及びAUCの平均値は空腹投与時に比べそれぞれ25%及び39%上昇した2)。
16.3 分布
- 16.3.1組織内濃度
雌性ラットに14C-エキセメスタン1mg/kgを単回経口投与した後、放射能は組織中に広範囲に分布し、大部分の組織で投与後1あるいは6時間に最高放射能濃度を示した。肝臓、腎臓及び皮膚を除いた他の組織からの放射能の消失は速やかであった5)。
- 16.3.2胎児・胎盤移行性
妊娠ラットに14C-エキセメスタンを経口投与した後の放射能は、胎盤を通過し胎児に分布した5)。
- 16.3.3蛋白結合率
健康成人女性の血漿を用いたin vitroにおけるエキセメスタンの蛋白結合率は約96%であった。結合蛋白質はヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白質と考えられた6)。
16.4 代謝
本剤の主要代謝経路はCYP3A4による6位のメチレン基の酸化もしくはアルド-ケト還元酵素による17位のオキソの還元であり、その後加水分解又は抱合反応により代謝される。 CYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（経口剤は国内未承認）との併用投与（欧米人閉経後健康女性対象）において、エキセメスタンの薬物動態に影響は認められず、CYP3A誘導剤であるリファンピシンとの併用投与（欧米人閉経後健康女性対象）において、エキセメスタンのCmax及びAUCは有意に低下したが、血漿中エストロゲン（エストロンスルフェート）濃度の低下率には変動は認められなかった7)。
16.5 排泄
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16.5.1 14C標識したエキセメスタンを閉経後の外国人健康女性に投与後、168時間までの放射能の尿中及び糞中の累積排泄量はそれぞれ42±3%及び42±6%であった。尿中に未変化体として排泄された量は、投与量の1%未満であった8)。
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16.5.2分娩後の哺育中ラットに14C-エキセメスタン1mg/kgを経口投与した後の乳汁中放射能濃度は投与後6時間で最高濃度を示した。同時に測定した血漿中濃度と比較すると、6時間以降では乳汁中濃度の方が高濃度を示すものの、同様な推移で減少した5)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者における体内動態
中等度又は重度の腎機能障害患者（欧米人の閉経後女性、クレアチニンクリアランス＜60mL/min/1.73m2）にエキセメスタン25mgを単回経口投与した後のAUCは、欧米人の閉経後健康女性におけるAUCの約2～3倍であった9)。
- 16.6.2肝機能障害患者における体内動態
中等度又は重度の肝機能障害患者（欧米人の閉経後女性、Child-Pugh分類でB又はC）にエキセメスタン25mgを単回経口投与した後のAUCは、欧米人の閉経後健康女性におけるAUCの約2～3倍であった9)。