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トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー
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*トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型及び変異型）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはブトリシランとして25mgを3ヵ月に1回皮下投与する。
使用上の注意
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8.1本剤は、血清中トランスサイレチン（TTR）タンパク質を減少させることにより、血清中ビタミンAの減少を招くことから、ビタミンAを補給するように患者に指導すること。なお、1日推奨用量は約2500IUであり、推奨用量を超えて補給しないこと。また、ビタミンAの欠乏により、眼症状（例：夜盲）等が発現するおそれがあるため注意すること。
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8.2トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者は、心筋症等の心症状を伴うことが多い。本剤との因果関係は明らかではないが、心臓関連死等が報告されているので、本剤投与中は定期的に心機能検査（心電図、心エコー等）を行う等、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1肝移植後の患者
肝移植後の患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.2 腎機能障害患者
重度の腎機能障害患者及び末期腎不全患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.3 肝機能障害患者
*重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊方法を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。母体の血清中TTR又は血清中ビタミンA濃度の低下が胎児に及ぼす影響は不明である。妊娠ラットを用いた胚・胎児発生試験において、30mg/kgで母動物の体重及び/又は体重増加並びに摂餌量への有害作用、また、早産率及び着床後胚損失率の増加が認められた。10mg/kg以上で胎児体重に有害な減少がみられた1) 。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ドライアイ | 1%未満 |
| ビタミンA減少 | 頻度不明 |
| 労作性呼吸困難 | 頻度不明 |
| 呼吸困難（呼吸困難 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 強膜変色 | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1%未満 |
| 注射部位反応 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 発作性夜間呼吸困難） | 頻度不明 |
| 関節痛 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ブトリシランは合成二本鎖オリゴヌクレオチドであり、TTR mRNAに結合して肝臓の変異型及び野生型TTR* mRNAを分解させることで血清中TTRタンパク質を減少させ、組織へのアミロイド沈着を抑制させることにより、トランスサイレチンアミロイドーシスに対する作用を示すと考えられている。
18.2 薬理作用
サルに本剤を皮下投与した結果、血清中TTRタンパク質濃度が減少した2) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人健康成人12例に、本剤25mg及び50mgを単回皮下投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す4) 。
日本人健康成人における本剤単回皮下投与時の平均血漿中濃度-時間
| 薬物動態パラメータ（単位） | 25mg（6例） | 50mg（6例） |
|---|---|---|
| Cmax（μg/mL） | 0.120（0.0488） | 0.218（0.0690） |
| tmax（h） | 4.00（2.00, 6.00） | 3.00（0.50, 4.02） |
| t1/2（h） | 2.24, 6.36a | 4.61b（NC） |
| AUC0-t（μg・h/mL） | 1.04（0.148） | 1.86（0.247） |
| AUC0-∞（μg・h/mL） | 1.14, 1.26a | 1.61b（NC） |
| CL/F（L/h） | 19.8, 22.0a | 31.0b（NC） |
平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（範囲）、2例以下は個別値 a：n=2、b：n=1、NC：算出せず 本剤の申請用量は25mg/日である。
- 16.1.2反復投与
トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者122例に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したときの、初回投与（投与1日目）及び投与4回目（投与253日時点）における血漿中薬物動態パラメータを以下に示す5) 。
| 薬物動態パラメータ（単位） | 初回投与 （投与1日目） |
投与4回目 （投与253日目） |
|---|---|---|
| Cmax（μg/mL） | 0.11（0.09） （120例） |
0.12（0.07） （108例） |
| AUC0-24（μg・h/mL） | 0.79（0.31） （20例） |
0.80（0.28） （19例） |
平均値（標準偏差）
16.3 分布
本剤のヒト血漿タンパク結合率は、本剤濃度の増加に伴い減少した（0.5μg/mLで78%、50μg/mLで19%）（in vitro）。本剤25mgを投与したとき、ヒト血漿タンパク結合率は80%超であると考えられた6) 。 トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者等182例から得られた血漿中濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、本剤の中央コンパートメントにおける見かけの分布容積は、10.1Lと推定された7) 。
16.4 代謝
本剤は、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼによる加水分解を介して代謝される。ヒト血漿中には本剤の主要な代謝物は認められなかった8) 。
16.5 排泄
日本人健康成人6例に本剤25mgを単回皮下投与したとき、投与量に対する投与後24時間後までの尿中排泄率（平均値）は20.3%であった4) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者*トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、曝露量（Cmax及びAUC）及びベースラインから投与18ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度腎機能障害患者注1) （34例）及び中等度腎機能障害患者注2) （10例）では、腎機能が正常な患者（78例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった5) 。また、トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、投与4時間後の血漿中濃度及びベースラインから投与30ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度腎機能障害患者注1) （143例）及び中等度腎機能障害患者注2) （133例）では、腎機能が正常な患者（48例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった9) 。
注1)ベースライン時のeGFR［mL/min/1.73m2］が60以上90未満
注2)ベースライン時のeGFR［mL/min/1.73m2］が30以上60未満
- 16.6.2肝機能障害患者*トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、曝露量（Cmax及びAUC）及びベースラインから投与18ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度肝機能障害患者注3) （8例）では、肝機能が正常な患者（114例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった5) 。また、トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、投与4時間後の血漿中濃度及びベースラインから投与30ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度肝機能障害患者注3) （55例）及び中等度肝機能障害患者注4) （11例）では、肝機能が正常な患者（259例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった9) 。
注3)ベースライン時の総ビリルビンが基準値上限以下かつASTが基準値上限超、又は総ビリルビンが基準値上限超から基準値上限の1.5倍以下
注4)ベースライン時の総ビリルビンが基準値上限の1.5倍超から基準値上限の3倍以下
16.8 その他
- 16.8.1薬力学
日本人及び外国人トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者に、本剤25mgを3ヵ月に1回反復皮下投与又はパチシラン0.3mg/kgを3週間に1回反復静脈内投与したときの血清中TTR濃度のベースラインからの変化率の推移を以下に示す3) 。
本剤及びパチシラン反復投与時の血清中TTR濃度のベースラインからの変化率の推移
*日本人及び外国人トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者に、本剤25mg又はプラセボを3ヵ月に1回反復皮下投与したときの血清中TTR濃度のベースラインからの変化率の推移を以下に示す9) 。
本剤及びプラセボ反復投与時の血清中TTR濃度のベースラインからの変化率の推移