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本態性高血圧症（軽症～中等症）
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狭心症
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頻脈性不整脈（洞性頻脈、期外収縮）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者［アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。］
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2.3高度又は症状を呈する徐脈、房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）、洞房ブロック、洞不全症候群のある患者［これらの症状が悪化するおそれがある。］
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2.4心原性ショックのある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］
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2.5肺高血圧による右心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］
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2.6うっ血性心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］
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2.7低血圧症の患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］
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2.8重度の末梢循環障害のある患者（壊疽等）［症状が悪化するおそれがある。］
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2.9*未治療の褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者
効能・効果
用法・用量
- 〈アテノロール錠 25mg「ツルハラ」〉
通常成人には2錠（アテノロールとして 50mg）を1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、最高量は1日1回4錠（100mg）までとする。
- 〈アテノロール錠 50mg「ツルハラ」〉
通常成人には1錠（アテノロールとして 50mg）を1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、最高量は1日1回2錠（100mg）までとする。
使用上の注意
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8.1長期投与の場合は、心機能検査（脈拍・血圧・心電図・X線等）を定期的に行うこと。徐脈又は低血圧の症状があらわれた場合には、減量又は中止すること。また、必要に応じアトロピンを使用すること。 なお、肝機能、腎機能、血液像等に注意すること。
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8.2類似化合物（プロプラノロール塩酸塩）使用中の狭心症の患者で急に投与を中止したとき、症状が悪化したり、心筋梗塞を起こした症例が報告されているので、休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。 また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないよう注意すること。狭心症以外の適用、例えば不整脈で投与する場合でも、特に高齢者においては同様の注意をすること。
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8.3手術前48時間は投与しないことが望ましい。
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8.4めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、本剤投与中の患者（特に投与初期）には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者
観察を十分に行い、慎重に投与すること。気管支を収縮し、喘息症状が誘発又は悪化するおそれがある。
- 9.1.2うっ血性心不全のおそれのある患者
ジギタリス剤を併用するなど慎重に投与すること。心機能を抑制し、うっ血性心不全が発現するおそれがある。
- 9.1.3低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者
血糖値に注意すること。低血糖の前駆症状である頻脈等の交感神経系反応をマスクしやすい。
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9.1.4甲状腺中毒症の患者
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(1)休薬を要する場合には徐々に減量し、観察を十分に行うこと。急に投与を中止すると、症状を悪化させることがある。
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(2)中毒症状をマスクするおそれがある。
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9.1.5重度でない末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.6徐脈のある患者
徐脈が悪化するおそれがある。
- 9.1.7房室ブロック（Ⅰ度）のある患者
房室伝導時間が延長し、症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.8異型狭心症の患者
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.9褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者
本剤の単独投与により急激に血圧が上昇することがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎障害のある患者
クレアチニン・クリアランス値が35mL/分、糸球体ろ過値が35mL/分以下の場合は投与間隔をのばすなど、慎重に投与すること。薬物の排泄が影響をうける可能性がある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害のある患者
薬物の代謝が影響をうける可能性がある。
9.5 妊婦
妊婦または妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤は胎盤を通過し、臍帯血にあらわれる。また、高血圧症の妊婦への投与により胎児の発育遅延が認められたとの報告がある。 妊娠中の投与により、新生児に低血糖、徐脈があらわれたとの報告がある。
9.6 授乳婦
授乳中の女性に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には、授乳を中止させること。母乳中へ高濃度に移行する。 授乳中の投与により、新生児に低血糖、徐脈があらわれたとの報告がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
-
過度の血圧低下や心機能抑制（徐脈、心停止、心不全等）に注意すること。高齢者では一般に生理機能（心機能、腎機能等）が低下している。
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高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
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休薬を要する場合は、徐々に減量する。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| **交感神経系に対し抑制的に作用する他の薬剤 • β遮断剤（チモロール等の点眼剤を含む）等 |
交感神経系の過剰の抑制（徐脈、心不全等）をきたすことがあるので、減量するなど慎重に投与すること。 | 相互に作用（交感神経抑制作用）を増強させる。 |
| **血糖降下剤 • インスリン アセトヘキサミド等 |
血糖降下作用が増強されることがある。また、低血糖症状（頻脈等）をマスクすることがあるので、血糖値に注意すること。 | 血糖値が低下するとカテコールアミンが副腎から分泌され、肝でのグリコーゲンの分解を促し、血糖値を上昇させる。 このとき、肝臓のβ受容体が遮断されていると、カテコールアミンによる血糖上昇作用が抑えられ、血糖降下作用が増強する可能性がある。通常、カテコールアミンは心拍数を増加させるが、心臓のβ1受容体が遮断されていると、心拍数の増加が起きず、頻脈のような低血糖症状がマスクされるためと考えられている。 |
| カルシウム拮抗剤 • ベラパミル ジルチアゼム ニフェジピン等 |
ベラパミル、ジルチアゼム等では、低血圧、徐脈、房室ブロック等の伝導障害、心不全が発現するおそれがあり、心停止/洞停止に至る可能性があるので減量するなど注意すること。また、ジヒドロピリジン系薬剤でも低血圧、心不全が発現するおそれがあるので注意すること。 本剤からカルシウム拮抗剤の静脈投与に変更する場合には48時間以上あけること。 |
相互に作用（心収縮力や刺激伝導系の抑制作用、降圧作用等）を増強させる。 |
| クロニジン | クロニジンの投与中止後のリバウンド現象（血圧上昇、頭痛、嘔気等）を増強する可能性がある。 クロニジンを中止する場合には、本剤を先に中止し、その後数日間観察した後、クロニジンを中止すること。また、クロニジンから本剤へ投与を変更する場合には、クロニジンを中止した数日後から本剤を投与すること。 |
クロニジンを投与されている患者でクロニジンを中止すると、血中カテコールアミンが上昇し、血圧上昇をきたす。β遮断剤が投与されていると、カテコールアミンによるα刺激作用が優位になり、血管収縮がさらに増強される。 |
| **クラスⅠ抗不整脈剤 • ジソピラミド プロカインアミド等クラスⅢ抗不整脈剤 • アミオダロン等 |
過度の心機能抑制（徐脈、心不全等）があらわれ、心停止/洞停止に至る可能性があるので、減量するなど慎重に投与すること。 | 抗不整脈剤は陰性変力作用及び陰性変時作用を有する。β遮断剤もカテコールアミンの作用を遮断することにより心機能を抑制するため、併用により心機能が過度に抑制される。 |
| 麻酔剤 • セボフルラン等 |
反射性頻脈が弱まり、低血圧のリスクが増強することがある。また、過度の心機能抑制（徐脈、心不全等）があらわれ、心停止/洞停止に至る可能性がある。 陰性変力作用の小さい麻酔剤を選択すること。また、心筋抑制作用を有する麻酔剤との併用は出来るだけ避けること。 |
麻酔剤により低血圧が起こると反射性の頻脈が起こる。β遮断剤が併用されていると、反射性の頻脈を弱め、低血圧が強められる可能性がある。 また、陰性変力作用を有する麻酔剤では、相互に作用を増強させる。 |
| ジギタリス製剤 | 房室伝導時間が延長し、徐脈、房室ブロック等が発現することがあるので注意すること。 | ジギタリス、β遮断剤はともに房室結節伝導時間を延長させる。ジギタリス中毒時には特に注意を要する。 |
| 非ステロイド性抗炎症剤 • インドメタシン等 |
本剤の降圧作用が減弱することがある。 | 非ステロイド性抗炎症剤は血管拡張作用を有するプロスタグランジンの生成を阻害する。 |
| 交感神経刺激剤 • アドレナリン等 |
相互の薬剤の効果が減弱する。また、血管収縮、血圧上昇をきたすことがあるので注意すること。 | 相互に作用を減弱させる。α刺激作用を有する薬剤の場合には、本剤により交感神経刺激剤のβ刺激作用が抑制され、α刺激作用が優位となり、血管収縮が起こる。 |
| フィンゴリモド | フィンゴリモドの投与開始時に本剤を併用すると重度の徐脈や心ブロックが認められることがある。 | 共に徐脈や心ブロックを引き起こすおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALTの上昇 | 頻度不明 |
| AST | 頻度不明 |
| BUN | 頻度不明 |
| CK（CPK）の上昇 | 頻度不明 |
| うつ状態（神経病性うつ病） | 頻度不明 |
| クレアチニンの上昇 | 頻度不明 |
| しびれ感 | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| レイノー症状 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 乾癬悪化 | 頻度不明 |
| 乾癬様皮疹 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠 | 頻度不明 |
| 冷汗 | 頻度不明 |
| 勃起障害 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢冷感 | 頻度不明 |
| 悪夢 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔気 | 頻度不明 |
| 抗核抗体陽性化 | 頻度不明 |
| 気分の変化 | 頻度不明 |
| 浮腫・末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 涙液分泌減少 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 眩暈 | 頻度不明 |
| 精神変調 | 頻度不明 |
| 耳痛 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 胆汁うっ滞性肝炎 | 頻度不明 |
| 胸部圧迫感 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 視力異常 | 頻度不明 |
| 軟便 | 頻度不明 |
| 錯乱 | 頻度不明 |
| 間欠性跛行 | 頻度不明 |
| 霧視 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 高尿酸血症 | 頻度不明 |
| 高脂血症 | 頻度不明 |
| 高血糖 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
交感神経β受容体においてカテコールアミンと競合的に拮抗し、β受容体遮断作用を示すことによって抗狭心症作用、抗不整脈作用を発揮するものと考えられる。降圧作用の機序については十分には解明されていないが、心拍出量の減少8)、末梢血管抵抗減少作用9),10)、レニン分泌抑制作用10),11)等が考えられる。
18.2 交感神経β受容体遮断作用
健康男子12)、狭心症患者13)でアテノロールはイソプレナリン負荷12)及び運動負荷12),13)による心拍数の上昇に拮抗し、心仕事量を減少させ、交感神経β受容体遮断作用を示す。
18.3 心臓選択性（β1選択性）
アテノロールのβ1遮断作用はプロプラノロール塩酸塩よりやや弱く、気管及び末梢血管のβ2受容体に対する作用は極めて弱い。 ヒトの心房及び気管支の筋肉標本を用いたin vitro実験で、アテノロールのβ1選択性はプロプラノロール塩酸塩、ピンドロール、メトプロロール酒石酸塩より高く、アセブトロール塩酸塩とほぼ同等であった14)。 臨床的にも、アテノロールは可逆性の閉塞性気道疾患を有する患者の呼吸機能に及ぼす影響は少なかった15)。
18.4 降圧作用
アテノロールは本態性高血圧症患者に対し1日1回連日経口投与により24時間にわたって安定した降圧作用を示した9),16)。また血漿レニン活性、血漿アルドステロン濃度を低下させ、全末梢血管抵抗を減少させた10)。
18.5 その他の作用
ウサギ心房、心室筋標本を用いた電気生理学的実験において膜安定化作用を示さなかった17)。イヌ18)、ラット19)を用いた実験で、アテノロールは内因性交感神経刺激作用を示さなかった。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1生物学的同等性試験
〈アテノロール錠 25mg「ツルハラ」〉
アテノロール錠 25mg「ツルハラ」とテノーミン錠25を、クロスオーバー法によりそれぞれ 2 錠（アテノロール 50mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について 90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された1)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-32 (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
t1/2 (hr) |
|
| アテノロール錠25mg 「ツルハラ」× 2 錠 |
2108±101 | 211.7±11.9 | 2.9±0.2 | 約8.7 |
| テノーミン錠25× 2 錠 | 2130±106 | 212.7±11.6 | 2.8±0.1 | 約8.7 |
(Mean±S.E.、n=12)
〈アテノロール錠 50mg「ツルハラ」〉
アテノロール錠 50mg「ツルハラ」とテノーミン錠50を、クロスオーバー法によりそれぞれ 1 錠（アテノロール 50mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について 90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-24 (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
t1/2 (hr) |
|
| アテノロール錠50mg「ツルハラ」 | 2102±77 | 219.0±6.3 | 3.0±0.0 | 約4.6 |
| テノーミン錠50 | 2072±46 | 217.2±5.7 | 2.9±0.2 | 約4.3 |
(Mean±S.E.、n=12)
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
約50%が消化管から吸収された（英国での成績）3)。肝臓で初回通過効果を受けずに体循環に入る4)。
16.3 分布
アテノロールはプロプラノロール、メトプロロールに比べ脳内移行が少ないことが脳手術を必要とした患者について示されている（英国での成績）5)。 出産前の高血圧症患者にアテノロールを経口投与した場合、胎盤を通過することが示されている（スウェーデンでの成績）6)。 授乳中の高血圧症患者にアテノロールを経口投与した場合、母乳中に移行することが示されている（スウェーデンでの成績）7)。
16.4 代謝
アテノロールは肝臓でほとんど代謝を受けないが、健康男子にアテノロールを経口投与した場合、グルクロン酸抱合体、アミド側鎖の水酸化体等をわずかに生成する（英国での成績）3)。
16.5 排泄
健康男子にアテノロールを経口投与した場合、尿中、糞中から投与量のそれぞれ約50%が回収されたが、その約90%は未変化体であった（英国での成績）3)。