18.1 作用機序

• 〈インダカテロール〉

長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β1及びβ3受容体と比較してβ2受容体に対して高い親和性を示す16) 。

• 〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉

合成ステロイドであり、グルココルチコイド受容体に親和性を示す17) 。

18.2 気管支拡張作用

• 〈インダカテロール〉

覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して持続的な抑制作用を示した18),19) 。

18.3 抗炎症作用

• 〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉

ヒトのヘルパーT細胞からのインターロイキン-4（IL-4）及びIL-5産生を抑制した20) （in vitro）。能動感作マウスにおいて、抗原惹起による気管支肺胞洗浄液又は肺組織中における好酸球等の炎症細胞数増加、肺組織におけるIL-4及びIL-5のmRNA発現に対して、吸入投与により抑制作用を示した21) 。

16.1 血中濃度

日本人健康成人に本剤低用量（150/80μg）又は本剤高用量（150/320μg）を反復吸入投与したとき、投与初日及び投与14日目の血漿中濃度はインダカテロールは15分、モメタゾンフランカルボン酸エステルは1～2時間（中央値）でCmaxに達した。AUC0-24hから算出した累積率（Racc、平均値）は、インダカテロールで1.53～1.61、モメタゾンフランカルボン酸エステルで1.61～1.65であった。

Tmaxは中央値（最小値-最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。

：23例

※：21例

日本人及び白人健康成人に本剤150/80又は150/320μgを1日1回14日間反復吸入投与したときのインダカテロール及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの14日目の血漿中濃度推移

インダカテロールモメタゾンフランカルボン酸エステル

MF：モメタゾンフランカルボン酸エステル インダカテロールの血漿中濃度は平均値、モメタゾンフランカルボン酸エステルの血漿中濃度は平均値+標準偏差（日本人）又は平均値-標準偏差（白人）で示した。

本剤を吸入投与したときの定常状態におけるインダカテロール及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの血漿中トラフ濃度は、単剤投与時のインダカテロールマレイン酸塩、及びモメタゾンフランカルボン酸エステル（ツイストヘラーによる低用量200μg、中用量400μg及び高用量800μg）と同程度であった。

16.2 吸収

健康成人に本剤を吸入投与したときのインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティは約43%と推定された1) （外国人のデータ）。 健康成人にインダカテロールを経口投与注1) したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは46%であり、インダカテロールは消化管からも吸収されることが考えられた2) （外国人のデータ）。

16.3 分布

インダカテロールのヒト血清中蛋白結合率は94%～95%、ヒト血漿中蛋白結合率は95%～96%であった3) 。 健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は2,560Lであった1) （外国人のデータ）。 モメタゾンフランカルボン酸エステルのヒト血漿蛋白結合率は99.0%～99.5%であった。

16.4 代謝

健康成人男子に14Cインダカテロール800μg注1) を単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約1/3を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びN-脱アルキル化反応と推察された4) 。 インダカテロールは主としてCYP3A4とUGT1A1で代謝され、Pgpの低親和性の基質であることが示唆された5),6) （外国人のデータ）。 モメタゾンフランカルボン酸エステルはヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では広範な代謝が認められ、生成する複数の代謝物の1つとして6β水酸化体が確認された。6β水酸化体の生成に関与するP450分子種はCYP3A4であることが確認されている。

16.5 排泄

日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の1.6%～1.9%であった。また、このときの腎クリアランスは1.2～1.7L/hであった。インダカテロールの全身クリアランス（23L/h）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に14C標識したインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、投与量の85%が糞中に排泄され、尿中への排泄は9.7%であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の54%）及び水酸化代謝物（投与量の24%）が主であった1),4),7) （日本人及び外国人のデータ）。 健康成人男性に3H-モメタゾンフランカルボン酸エステル約971μg注1) を単回吸入投与したとき、放射能は主に糞中に排泄され（73.5%）、尿中放射能排泄率は7.57%であった（外国人のデータ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者におけるインダカテロールの薬物動態

軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのCmaxは健康成人の0.98倍及び0.77倍、AUCは健康成人の0.87～1.0倍及び0.95～1.1倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない8) （外国人のデータ）。

2. 16.6.2UGT1A1変異型を有する被験者におけるインダカテロールの薬物動態

活性の低いUGT1A1変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のCmax及びAUCはそれぞれ野生型を有する被験者の1.2倍であった9) （外国人のデータ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1インダカテロールとエリスロマイシン

健康成人男子にエリスロマイシン400mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇した10) （外国人のデータ）。

2. 16.7.2インダカテロールとベラパミル

健康成人男子にベラパミル80mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇した11) （外国人のデータ）。

3. 16.7.3インダカテロールとリトナビル

健康成人にリトナビル300mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇した12) （外国人のデータ）。

4. 16.7.4インダカテロールとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

健康成人男子にケトコナゾール200mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.3倍及び1.9倍に上昇した13) （外国人のデータ）。

5. 16.7.5モメタゾンフランカルボン酸エステルとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

健康成人男子にケトコナゾール200mgを1日2回（経口投与）とモメタゾンフランカルボン酸エステル400μgを1日2回（ツイストヘラーによる吸入投与）を併用したとき、血漿中モメタゾンフランカルボン酸エステル濃度の明らかな上昇を示す例が認められた（外国人のデータ）。

注1)承認されたインダカテロールの用法及び用量は、1日1回150μgの吸入投与である。承認されたモメタゾンフランカルボン酸エステルの最大用量は1日800μgである。