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【警告】

  1. 1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性（特に、間質性肺疾患の初期症状、投与中の注意事項、死亡に至った症例があること等に関する情報）を十分説明し、同意を得てから投与すること。

  2. 1.2 本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、呼吸器疾患に精通した医師と連携して使用すること。投与中は、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、定期的な動脈血酸素飽和度（SpO2）検査、胸部X線検査及び胸部CT検査の実施等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,,

  3. 1.3 本剤投与開始前に、胸部CT検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること。

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能・効果

  • 化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌

  • *ホルモン受容体陽性かつHER2低発現又は超低発現の手術不能又は再発乳癌

  • 化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌

  • がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

  • がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌

  • **HER2陽性の進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）

用法・用量

  • 〈化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌、ホルモン受容体陽性かつHER2低発現又は超低発現の手術不能又は再発乳癌、化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌、がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）として1回5.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。

  • 〈がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉

通常、成人にはトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）として1回6.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。

  • **〈HER2陽性の進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）〉

胃癌の場合： 通常、成人にはトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）として1回6.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。

胃癌以外の場合： 通常、成人にはトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）として1回5.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。

使用上の注意

  1. 8.1 間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に動脈血酸素飽和度（SpO2）検査、胸部X線検査及び胸部CT検査を行うこと。また、必要に応じて、血清マーカー（KL-6等）、動脈血酸素分圧（PaO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLco）等の検査を行うこと。なお、胸部CT検査等の読影については、呼吸器疾患の診断に精通した医師の助言を得ること。また、患者に対して、初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。,,,

  2. 8.2 左室駆出率（LVEF）が低下することがあるので、本剤投与開始前に患者の心機能を確認すること。また、本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（LVEFの変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開又は中止を判断すること。,,

  3. 8.3 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。,

  4. 8.4 本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているトラスツズマブ及びトラスツズマブ　エムタンシンとの取り違えに注意すること。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が発現又は増悪し、死亡に至る可能性がある。,,,,

  1. 9.1.2 左室駆出率（LVEF）が低下している患者

LVEF低下を悪化させるおそれがある。,

  1. 9.1.3 次のような心機能の低下するおそれのある患者

心不全等の心障害があらわれるおそれがある。,

  • アントラサイクリン系薬剤の投与歴のある患者

  • 胸部への放射線治療中の患者又はその治療歴のある患者

  • うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈のある患者又はその既往歴のある患者

  • 冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者

  • 高血圧症の患者又はその既往歴のある患者

9.3 肝機能障害患者

  1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

本剤を構成するカンプトテシン誘導体の主要消失経路は肝臓を介した胆汁排泄であるため、肝機能障害はカンプトテシン誘導体の血中濃度を上昇させる可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者注6)を対象とした臨床試験は実施していない。,

注6)NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

9.4 生殖能を有する者

  1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,

  2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。抗HER2抗体であるトラスツズマブを投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告がある。また、羊水過少を発現した症例で、胎児・新生児の腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児の肺形成不全等が認められ、死亡に至った例も報告されている。本剤を構成するカンプトテシン誘導体の類薬であるイリノテカンを用いた動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性が報告されている。

9.6 授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、抗HER2抗体であるトラスツズマブを用いた動物実験（カニクイザル）において、乳汁への移行が報告されている。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用

その他の副作用

副作用名 頻度 症状・説明
ALT増加 頻度不明 —
AST増加 頻度不明 —
γ-GTP増加 頻度不明 —
そう痒症 頻度不明 —
ドライアイ 頻度不明 —
トランスアミナーゼ上昇 頻度不明 —
上気道感染 頻度不明 —
下痢 頻度不明 —
低カリウム血症 頻度不明 —
体重減少 頻度不明 —
便秘 頻度不明 —
口内炎 頻度不明 —
味覚障害 頻度不明 —
呼吸困難 頻度不明 —
咳嗽 頻度不明 —
嗜眠 頻度不明 —
嘔吐（30.5%） 頻度不明 —
心不全 頻度不明 —
心電図QT延長 頻度不明 —
悪心（65.2%） 頻度不明 —
末梢性浮腫 頻度不明 —
浮動性めまい 頻度不明 —
消化不良 頻度不明 —
疲労（47.9%） 頻度不明 —
発熱 頻度不明 —
発疹 頻度不明 —
皮膚色素過剰 頻度不明 —
筋骨格痛 頻度不明 —
肝機能検査異常 頻度不明 —
肝機能異常 頻度不明 —
肺炎 頻度不明 —
胃炎 頻度不明 —
脱毛症（34.8%） 頻度不明 —
脱水 頻度不明 —
腹痛 頻度不明 —
腹部膨満 頻度不明 —
血中ALP増加 頻度不明 —
血中クレアチニン増加 頻度不明 —
血中ビリルビン増加 頻度不明 —
霧視 頻度不明 —
頭痛 頻度不明 —
食欲減退 頻度不明 —
駆出率減少 頻度不明 —
鼓腸 頻度不明 —
鼻出血 頻度不明 —

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

トラスツズマブ　デルクステカンは、HER2に対するヒト化モノクローナル抗体とトポイソメラーゼⅠ阻害作用を有するカンプトテシン誘導体を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。トラスツズマブ　デルクステカンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するHER2に結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、遊離したカンプトテシン誘導体がDNA傷害作用及びアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている26)。

18.2 抗腫瘍効果

トラスツズマブ　デルクステカンは、in vitroにおいて、HER2陽性のヒト乳癌由来KPL-4及びSK-BR-3細胞株、並びにヒト胃癌由来NCI-N87細胞株に対して増殖抑制作用を示した27)。また、in vivoにおいて、HER2陽性のKPL-4細胞株、乳癌患者由来CTG-0708腫瘍組織片、NCI-N87細胞株、胃癌患者由来NIBIO G016腫瘍組織片、HER2低発現の乳癌患者由来CTG-2308腫瘍組織片、HER2（ERBB2）遺伝子のエクソン20挿入変異を有するヒト非小細胞肺癌由来NCI-H1781細胞株、HER2（ERBB2）遺伝子変異（点突然変異又はエクソン20挿入変異）を導入したヒト非小細胞肺癌由来NCI-H322細胞株等をそれぞれ皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した28),29)。

薬物動態

16.1 血中濃度

  1. 16.1.1 単回投与

  2. (1) HER2陽性の手術不能又は再発乳癌患者48例（日本人を含む）に本剤5.4mg/kgを90分間点滴静注したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の濃度推移図と薬物動態パラメータは次のとおりであった3)。単回投与時のトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の濃度推移図

Cmax （μg/mL） Tmax （hr） AUClast （μg・日/mL） t1/2 （日） CL （mL/日/kg） Vss （mL/kg）
トラスツズマブ　デルクステカン （N=48） 126 （37.7） 2.00 （1.50～6.85） 559 （178） 5.52 （1.23） 10.2 （3.95） 68.3 （15.5）
Cmax （ng/mL） Tmax （hr） AUClast （ng・日/mL） t1/2 （日） CL （mL/日/kg） Vss （mL/kg）
カンプトテシン誘導体 （N=48） 8.22 （6.21） 5.78 （1.93～75.75） 35.1 （24.3） 5.58注7) （1.29） － －
平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値～最大値）注7)N=43－：該当せず
  1. (2) HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者125例（日本人を含む）に本剤6.4mg/kgを90分間点滴静注したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータは次のとおりであった4)。
Cmax （μg/mL） Tmax （hr） AUClast （μg・日/mL） t1/2 （日） CL （mL/日/kg） Vss （mL/kg）
トラスツズマブ　デルクステカン （N=125） 127 （28.4） 3.93 （0.00～7.15） 611 （150） 5.77注8) （1.37） 10.4注8) （2.91） 70.6注8) （16.5）
Cmax （ng/mL） Tmax （hr） AUClast （ng・日/mL） t1/2 （日） CL （mL/日/kg） Vss （mL/kg）
カンプトテシン誘導体 （N=125） 12.1 （4.79） 6.85 （3.75～7.25） 46.7 （16.3） 5.50注9) （1.11） － －
平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値～最大値）注8)N=124注9)N=98－：該当せず

  1. 16.1.2 反復投与

  2. (1) 日本人のHER2陽性の手術不能又は再発乳癌患者51例に本剤6.4mg/kg注10)を3週間間隔で点滴静注（3回投与）したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体のAUCの累積係数は1.35及び1.09であった5)。

  3. (2) HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者125例（日本人を含む）に本剤6.4mg/kgを3週間間隔で点滴静注（3回投与）したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体のAUCの累積係数は1.39及び1.00であった4)。

16.3 分布

カンプトテシン誘導体をヒト血漿に10～100ng/mLの濃度で添加したときのヒト血漿蛋白結合率は超遠心法で96.8%～98.0%であった6)（in vitro）。また、カンプトテシン誘導体の血液/血漿中放射能濃度比は0.59～0.62であった7)（in vitro）。

16.4 代謝

トラスツズマブ　デルクステカンは主として細胞内のリソゾームにより異化を受けると推測される。カンプトテシン誘導体の消失には代謝の寄与は少ないと推測されるが、主としてCYP3Aによることが示された8)（in vitro）。

16.5 排泄

カンプトテシン誘導体を14Cで標識したトラスツズマブ　デルクステカンをカニクイザルに単回静脈内投与したとき、放射能は67%が糞中に排泄され、19%が尿中に排泄された9)。いずれにおいても検出された唯一の異化代謝物はカンプトテシン誘導体であった10)。 14Cで標識したカンプトテシン誘導体を、胆管カニューレを施したラットに単回静脈内投与したとき、放射能は72%が胆汁に排泄され、22%が尿中に、3%が糞中に排泄された9)。いずれにおいても検出された主な放射性成分はカンプトテシン誘導体であった10)。

16.7 薬物相互作用

  1. 16.7.1 その他

HER2陽性の進行固形癌患者26例（日本人を含む）に、本剤5.4mg/kgを①イトラコナゾール（CYP3A阻害剤）200mg（1日1回）又は②リトナビル（CYP3A及びOATP1B阻害剤）200mg（1日2回）と併用投与したときのトラスツズマブ　デルクステカンのCmax及びAUC17dayの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%信頼区間］は、それぞれ①1.03［0.96, 1.09］及び1.11［1.07, 1.15］、②1.05［0.98, 1.13］及び1.19［1.14, 1.25］であった。同様に、カンプトテシン誘導体のCmax及びAUC17dayの幾何平均値の比は、それぞれ①1.04［0.92, 1.18］及び1.18［1.11, 1.25］、②0.99［0.85, 1.14］及び1.22［1.08, 1.37］であった。 カンプトテシン誘導体はMATE2-K、P-gp、BCRP及びMRP1の基質であることが示された11),12)（in vitro）。

注10)化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌において承認された用法及び用量は5.4mg/kg（体重）を3週間間隔投与である。