○経皮的冠動脈形成術（PCI）が適用される下記の虚血性心疾患 急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞） 安定狭心症、陳旧性心筋梗塞
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 出血している患者（血友病、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［出血を助長するおそれがある。］
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2.2 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、投与開始日にプラスグレルとして20mgを1日1回経口投与し、その後、維持用量として1日1回3.75mgを経口投与する。
使用上の注意
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- 8.1 本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術の場合には、14日以上前に投与を中止することが望ましい。なお、十分な休薬期間を設けることができない場合は重大な出血のリスクが高まるので十分に観察すること。また、手術後に本剤の再投与が必要な場合には、手術部位の止血を確認してから再開すること。
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8.2 出血を起こす危険性が高いと考えられる場合には、中止等を考慮すること。
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8.3 出血を示唆する臨床症状が疑われた場合には、直ちに血球算定等の適切な検査を実施すること。
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8.4 患者には通常よりも出血しやすくなることを説明し、異常な出血が認められた場合には医師に連絡するよう指導すること。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を服用している旨を医師に必ず伝えるよう患者に指導すること。
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8.5 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）等の重大な副作用が発現することがあるので、投与開始後2ヵ月間は、2週間に1回程度の血液検査等の実施を考慮すること。
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8.6 初回負荷投与時に出血のリスクが高まる可能性があることを十分考慮すること。
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8.7 冠動脈造影前に初回負荷投与を行う場合は、本剤の血小板凝集抑制作用による出血のリスクが高まるので、穿刺部位等からの出血に十分注意すること。非ST上昇心筋梗塞患者を対象とした海外臨床試験において、海外での初回負荷用量をPCI施行時に単回投与した場合に比較し、冠動脈造影前及びPCI施行時に分割投与した場合に、更なる有効性は認められずPCI施行に関連した重大な出血リスクが増大したとの報告がある1) 。
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8.8 ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の電子添文の「警告」「有害事象」の項を必ず参照すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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- 9.1.1 出血傾向及びその素因のある患者（頭蓋内出血の既往のある患者）
出血を生じるおそれがある。
- 9.1.2 高血圧が持続する患者
本剤投与中は十分な血圧コントロールを行うこと。出血のリスクが高まる。
- 9.1.3 他のチエノピリジン系薬剤（クロピドグレル等）に対し過敏症の既往歴のある患者
本剤投与後に血管浮腫を含む過敏症を発現するおそれがある。
- 9.1.4 低体重の患者（体重50kg以下）
年齢、腎機能等の他の出血リスク因子及び血栓性イベントの発現リスクを評価した上で、必要に応じて減量も考慮すること。出血の危険性が増大するおそれがある。,
- 9.1.5 脳梗塞又は一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴のある患者
海外臨床試験で、臨床用量を超える高用量において出血の危険性が増大したとの報告がある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 高度の腎機能障害のある患者
出血の危険性が増大するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 高度の肝機能障害のある患者
凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 動物実験（ラット）で胎児への移行が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
生理機能が低下しているので、出血の危険性が増大するおそれがある。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALP上昇 | 1%未満 | — |
| ALT上昇 | 1%未満 | — |
| AST上昇 | 1%未満 | — |
| γ-GTP上昇 | 1%未満 | — |
| カテーテル留置部位出血 | 1%未満 | — |
| しびれ | 1%未満 | — |
| 上部消化管出血 | 1%未満 | — |
| 下痢 | 1%未満 | — |
| 下部消化管出血 | 1%未満 | — |
| 不正子宮出血 | 1%未満 | — |
| 便潜血 | 1%未満 | — |
| 便秘 | 1%未満 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 処置による出血 | 1%未満 | — |
| 出血 | 1%未満 | — |
| 出血性腸憩室 | 1%未満 | — |
| 創傷出血 | 頻度不明 | — |
| 口腔内出血 | 1%未満 | — |
| 味覚障害 | 1%未満 | — |
| 喀血 | 1%未満 | — |
| 回転性めまい | 1%未満 | — |
| 好酸球数増加 | 1%未満 | — |
| 尿糖上昇 | 1%未満 | — |
| 尿蛋白増加 | 1%未満 | — |
| 尿酸上昇 | 1%未満 | — |
| 悪心・嘔吐 | 1%未満 | — |
| 期外収縮 | 1%未満 | — |
| 末梢性浮腫 | 1%未満 | — |
| 歯肉出血 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 1%未満 | — |
| 点状出血 | 1%未満 | — |
| 狭心症 | 1%未満 | — |
| 痔出血 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 1%未満 | — |
| 白血球数減少 | 1%未満 | — |
| 皮下出血（8.3%） | 頻度不明 | — |
| 皮下血腫 | 頻度不明 | — |
| 硝子体出血 | 1%未満 | — |
| 穿刺部位出血 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 1%未満 | — |
| 紫斑 | 1%未満 | — |
| 結膜出血 | 頻度不明 | — |
| 網膜出血 | 1%未満 | — |
| 肝機能障害 | 頻度不明 | — |
| 胃・十二指腸潰瘍 | 1%未満 | — |
| 胃炎 | 1%未満 | — |
| 胃腸出血 | 1%未満 | — |
| 胃食道逆流性疾患 | 1%未満 | — |
| 背部痛 | 1%未満 | — |
| 腎機能障害 | 1%未満 | — |
| 腹痛 | 1%未満 | — |
| 腹部不快感 | 1%未満 | — |
| 蕁麻疹 | 1%未満 | — |
| 血中甲状腺刺激ホルモン増加 | 1%未満 | — |
| 血圧上昇 | 1%未満 | — |
| 血小板数減少 | 1%未満 | — |
| 血尿 | 頻度不明 | — |
| 血管偽動脈瘤 | 1%未満 | — |
| 血管穿刺部位腫脹 | 1%未満 | — |
| 血管穿刺部位血腫 | 頻度不明 | — |
| 血腫 | 1%未満 | — |
| 貧血 | 1%未満 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
プラスグレル塩酸塩はプロドラッグであり、生体内で活性代謝物に変換された後、血小板膜上のADP受容体P2Y12を選択的かつ非可逆的に阻害することで血小板凝集を抑制する24),25),26),27) 。
18.2 抗血小板作用
各種実験動物（ラット、イヌ、サル）に経口投与したプラスグレルは、ADPにより惹起される血小板凝集を抑制した。 健康成人23例に初回負荷用量としてプラスグレル20mgを初日に投与し、翌日から維持用量3.75mg/日を6日間投与したとき、血小板凝集抑制作用は、初回負荷投与1時間後から速やかに発現した。20mgの初回負荷用量により、血小板凝集抑制率は、初回負荷投与1時間後に34%、8時間後に最高値52%を示し、維持用量投与期間中はほぼ同様な値で推移した2),24),27),28) 。
18.3 抗血栓作用
ラット動静脈シャント血栓モデル及び電気刺激による動脈血栓モデルにおいて、プラスグレルは経口投与により、用量に依存して血栓形成を抑制した。ラット動静脈シャント血栓モデルにおけるプラスグレルの抗血栓作用は、アスピリンとの併用により増強された24),28) 。
18.4 病態モデルにおける作用
ラット心筋梗塞モデルにおいて、プラスグレル塩酸塩を経口投与すると、心筋梗塞サイズが減少した。プラスグレルは経口投与により、ラット血栓性及び塞栓性脳梗塞モデルにおいて脳梗塞サイズを減少させ、ラット末梢動脈閉塞症モデルにおいて下肢の病変進行を抑制した27),29) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 プラスグレル錠
プラスグレルは経口投与後に速やかに代謝されるため、血漿中にプラスグレルの未変化体は検出されず、活性代謝物R-138727の血漿中濃度を測定した。 健康成人に、投与1日目にプラスグレル20mg及び投与2～7日目にプラスグレル3.75mgを1日1回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態パラメータは次のとおりであった2),3) 。
| 投与量 | n | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | AUClast （ng・hr/mL） | t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 20mg （投与1日目） | 23 | 177.1±96.3 | 0.6±0.2 | 185.1±66.5 | 4.9±5.8 |
| 3.75mg （投与7日目） | 23 | 29.2±15.5 | 0.6±0.4 | 26.3±9.2 | 0.9±0.4 |
| mean±SD | |||||
- 16.1.2 生物学的同等性試験
- 〈プラスグレル錠3.75mg「日新」〉
プラスグレル錠3.75mg「日新」とエフィエント錠3.75mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラスグレルとして3.75mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与し、代謝物R-95913（活性代謝物R-138727の前駆体）のRS体の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差の90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、且つ、対数値の平均値の差はlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であった。また、R-95913のRS体以外の異性体3種（SS体、SR体、RR体）及びR-95913の総量についても統計解析を行い、同様の結果が得られた。以上より、両製剤の生物学的同等性が確認された4) 。
-
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-24 （ng・hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） T1/2 （hr） プラスグレル錠3.75mg「日新」 8.5174± 2.6141 5.6003± 2.5083 0.7±0.3 5.73±2.53 エフィエント錠3.75mg 8.3630± 2.8520 5.5965± 2.2354 0.8±0.6 5.45±2.74 （Mean±S.D., n=52） -
代謝物R-95913RS体の血漿中濃度推移（生物学的同等性、錠3.75mg）
-
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
-
〈プラスグレル錠20mg「日新」〉
プラスグレル錠20mg「日新」とエフィエントOD錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラスグレルとして20mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与（水で服用）し、代謝物R-95913のRS体の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差の90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、且つ、対数値の平均値の差はlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であった。また、R-95913のRS体以外の異性体3種（SS体、SR体、RR体）及びR-95913の総量についても統計解析を行い、同様の結果が得られた。以上より、両製剤の生物学的同等性が確認された5) 。
-
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-24 （ng・hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） T1/2 （hr） プラスグレル錠20mg「日新」 57.202± 15.168 47.284± 16.925 0.7±0.3 3.53±1.95 エフィエントOD錠20mg 54.935± 13.583 45.799± 16.787 0.6±0.3 3.64±1.50 （Mean±S.D., n= 54） -
代謝物R-95913RS体の血漿中濃度推移（生物学的同等性、錠20mg）
-
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男性にプラスグレル20mgを単回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態は、空腹時では食後投与と比較してCmaxが約3.3倍に増加したが、AUCに顕著な差は認められなかった6) 。 ,,
16.3 分布
ラットに14C-プラスグレルを単回経口投与した場合、組織中放射能濃度は多くの組織で投与1時間後に最高値を示し、胃、小腸、肝臓、腎臓及び膀胱では血液中よりも高い放射能濃度を認めた。これらに加え、投与72時間後では甲状腺及び大動脈でも血液中よりも高い放射能濃度を認めた。その他の組織では、血液中と同程度かそれ以下であった。また、反復投与した場合、投与14日目には組織への分布がほぼ定常状態に達した7) 。
16.4 代謝
経口投与されたプラスグレル塩酸塩は、小腸細胞でヒトカルボキシルエステラーゼにより速やかにR-95913に代謝され、さらに小腸及び肝臓の薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）により代謝され、活性代謝物であるR-138727が生成する。in vitro試験からR-138727への代謝には、CYP3A及びCYP2B6が主たる酵素として関与することが示唆されている8) 。
16.5 排泄
健康成人男性に14C-プラスグレル15mgを単回経口投与した場合、投与240時間以内に放射能の累積排泄率は95%以上に達し、放射能の約68%が尿中から、約27%が糞中から排泄された9) （外国人データ)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）にプラスグレル60mg注1) を単回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態は、健康成人と比較して差は認められなかった。透析を必要とする末期腎機能障害患者では、健康成人と比較して活性代謝物R-138727のAUCが42%及びCmaxが51%低下した10) （外国人データ)。
- 16.6.2 肝機能障害患者
中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）に、投与1日目にプラスグレル60mg及び投与2～6日目にプラスグレル10mgを1日1回経口投与したとき注1) の活性代謝物R-138727の薬物動態は、健康成人と比較して差は認められなかった11) （外国人データ)。
- 16.6.3 高齢者
高齢者（75歳以上）に、投与1日目にプラスグレル20mg及び投与2～7日目にプラスグレル3.75mgを1日1回経口投与したときの活性代謝物R-138727の薬物動態は、非高齢者と比較して差は認められなかった2) 。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ケトコナゾール
プラスグレル塩酸塩とCYP3A阻害剤であるケトコナゾールを併用投与した場合の活性代謝物R-138727の薬物動態は、プラスグレル塩酸塩単独投与と比較してCmaxが初回負荷用量（60mg）投与時で約46%及び維持用量（15mg）投与時注1) で約34%低下したが、AUC0-24hへの影響は認められなかった。また、血小板凝集抑制率（20μM ADP惹起）は初回負荷用量及び維持用量投与時のいずれもケトコナゾールの併用による影響を受けなかった12) （外国人データ)。
- 16.7.2 リファンピシン
CYP3A、CYP2B6の誘導剤であるリファンピシンの前投与（600mg/日）は、プラスグレル塩酸塩初回負荷用量（60mg）投与時及び維持用量（10mg）投与時注1) のR-138727の曝露に影響を及ぼさなかった13) （外国人データ)。
- 16.7.3 ランソプラゾール、ラニチジン
プロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾールと併用した場合及びH2受容体拮抗剤であるラニチジンと併用した場合、プラスグレル塩酸塩単独投与と比較してR-138727のCmaxがプラスグレル60mg注1) 投与時で約14～29%低下したが、AUCへの影響は認められなかった。また、血小板凝集抑制作用（血小板活性化の抑制）は併用による影響を受けなかった14),15) （外国人データ)。
16.8 その他
- 〈プラスグレル錠2.5mg「日新」〉
プラスグレル錠2.5mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日 薬生薬審発0319第1号）」に基づき、プラスグレル錠3.75mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた16) 。
- 注1)本剤の承認用量は、初回負荷用量20mg、維持用量3.75mg/日である。