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神経症における不安・緊張・抑うつ・神経衰弱症状・睡眠障害
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うつ病における不安・緊張・睡眠障害
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心身症（高血圧症、胃・十二指腸潰瘍）における身体症候ならびに不安・緊張・抑うつ・睡眠障害
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統合失調症における睡眠障害
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下記疾患における不安・緊張・抑うつおよび筋緊張
頸椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］
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2.2 重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により、症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
- 〈神経症、うつ病〉
通常、成人にはエチゾラムとして1日3mgを3回に分けて経口投与する。
- 〈心身症、頸椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛〉
通常、成人にはエチゾラムとして1日1.5mgを3回に分けて経口投与する。
- 〈睡眠障害〉
通常、成人にはエチゾラムとして1日1～3mgを就寝前に1回経口投与する。
なお、いずれの場合も年齢、症状により適宜増減するが、高齢者には、エチゾラムとして1日1.5mgまでとする。
使用上の注意
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8.1 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
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8.2 連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避けること。本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 心障害のある患者
血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。
- 9.1.2 脳に器質的障害のある患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
- 9.1.3 衰弱患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
- 9.1.4 中等度呼吸障害又は重篤な呼吸障害（呼吸不全）のある患者
呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがある。
9.2 腎機能障害患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
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9.5.1 動物実験により催奇形作用が報告されており、また、妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
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9.5.2 ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。なお、妊娠後期に本剤を連用していた患者から出生した新生児に血清CK上昇があらわれることがある。
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9.5.3 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行し、哺乳中の児に体重増加不良があらわれることがある。また、他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）で哺乳中の児に嗜眠、体重減少等を起こすことが報告されており、また黄疸を増強する可能性がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| そう痒感 | 頻度不明 | — |
| ふらつき | 5%以上 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 1〜5%未満 | — |
| 不眠 | 1〜5%未満 | — |
| 乳汁分泌 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 | — |
| 健忘 | 頻度不明 | — |
| 刺激興奮 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 1〜5%未満 | — |
| 口渇 | 1〜5%未満 | — |
| 呼吸困難感 | 1〜5%未満 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 女性化乳房 | 頻度不明 | — |
| 悪心・嘔気 | 1〜5%未満 | — |
| 振戦 | 1%未満 | — |
| 排尿障害 | 1〜5%未満 | — |
| 易疲労感 | 1〜5%未満 | — |
| 歩行失調 | 1〜5%未満 | — |
| 浮腫 | 1%未満 | — |
| 焦燥 | 1〜5%未満 | — |
| 発汗 | 1〜5%未満 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 眠気（13.2%） | 5%以上 | — |
| 眼症状（霧視 | 1%未満 | — |
| 眼瞼痙攣注） | 頻度不明 | — |
| 立ちくらみ | 1〜5%未満 | — |
| 筋弛緩等の筋緊張低下症状 | 1〜5%未満 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 胃・腹部不快感 | 1〜5%未満 | — |
| 脱力感 | 1〜5%未満 | — |
| 腹痛 | 1〜5%未満 | — |
| 興奮 | 1%未満 | — |
| 蕁麻疹 | 1%未満 | — |
| 言語障害 | 1〜5%未満 | — |
| 調節障害） | 1%未満 | — |
| 酩酊感 | 1〜5%未満 | — |
| 錯乱 | 頻度不明 | — |
| 頭痛・頭重 | 1〜5%未満 | — |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 | — |
| 高プロラクチン血症 | 頻度不明 | — |
| 鼻閉 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本薬はチエノジアゼピン化合物であり、ベンゾジアゼピン結合部位に作用し、抗不安作用や催眠作用を現す。GABAA受容体のサブユニットに存在するベンゾジアゼピン結合部位に結合することにより、抑制性伝達物質GABAの受容体親和性を高め、Cl-チャネル開口作用を増強して神経機能抑制作用を促進する。1)
18.2 ヒトでの作用
- 18.2.1 抗不安作用
健康成人男性での定量薬理脳波学的検討の結果、強力な鎮静・催眠－抗不安作用を示す5),6)。
- 18.2.2 鎮静・催眠作用
健康成人男性での終夜睡眠脳波では、全睡眠時間を有意に延長させたが、徐波睡眠には影響を及ぼさなかった。また、REM睡眠を抑制したが、REM反跳現象は認められなかった7)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人10例にエチゾラム2mgを食後30分に単回経口投与した場合、吸収は良好で、約3時間で最高血漿中濃度25ng/mLに達し、血中消失半減期は約6時間、AUCは287ng・h/mLであった1),2)。
- 16.1.2 反復投与
神経症の例に本剤1mg錠を1日3回食後30分から1時間に反復経口投与した場合、投与開始後7日、14日及び28日目の血漿中濃度はほぼ等しかった2)。
- 16.1.3 生物学的同等性試験
- 〈エチゾラム錠0.5mg「EMEC」〉
エチゾラム錠0.5mg「EMEC」とデパス錠0.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エチゾラムとして0.5mg）健康成人男性に絶食下単回経口投与して血漿中のエチゾラム濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両製剤の生物学的同等性が確認された3)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-24（ng・h/mL） | Cmax（ng/mL） | tmax（h） | t1/2（h） | |
| エチゾラム錠 0.5mg「EMEC」 | 61.25±19.34 | 10.79±3.09 | 0.60±0.42 | 6.89±2.22 |
| デパス錠0.5mg | 63.69±19.87 | 11.30±3.46 | 0.81±0.58 | 6.71±2.32 |
| （Mean±S.D., n＝44） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
エチゾラムは消化管から比較的速やかに吸収される1)。
16.3 分布
- 16.3.1 組織への移行性
ラットに14C-エチゾラムを経口投与した場合、肝臓では2時間後、脳及びその他の臓器では0.5時間後に放射能濃度が最高となり、24時間後には、肝臓に最高濃度の1/10程度の放射能が認められたほかは、各組織中からほぼ完全に消失した。また、最長3週間まで反復投与しても、肝臓、腎臓、血清、脳の濃度は、単回投与の場合と比較して著しい上昇はなく、体内蓄積性は少ないと考えられる。4)
- 16.3.2 蛋白結合率
93%1)
16.4 代謝
- 16.4.1 代謝部位
肝臓
- 16.4.2 代謝経路
健康成人に本剤を経口投与した場合の尿中主代謝物は8位エチル基のα水酸化体（MⅢ）及びそのグルクロン酸抱合体、1位メチル基の水酸化体（MⅥ）のグルクロン酸抱合体である1),2)。
- 16.4.3 チトクロームP450の分子種
主代謝物であるMⅢを生成するP450分子種はCYP2C9、MⅥを生成するP450分子種はCYP3A4である1),2)。
16.5 排泄
投与量の約53%が尿中に排泄され、そのうち主なものはMⅢ及びそのグルクロン酸抱合体、MⅥのグルクロン酸抱合体で未変化体は少なかった2)。
16.8 その他
- 〈エチゾラム錠0.25mg「EMEC」〉
エチゾラム錠0.25mg「EMEC」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発第0229号10号）」に基づき、エチゾラム錠0.5mg「EMEC」を標準製剤とした時、溶出挙動が同等と判定され、生物学的に同等とみなされた3)。
- 〈エチゾラム錠1mg「EMEC」〉
エチゾラム錠1mg「EMEC」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日 薬食審査発第1124004号）」に基づき、エチゾラム錠0.5mg「EMEC」を標準製剤とした時、溶出挙動が同等と判定され、生物学的に同等とみなされた3)。