FLT3-ITD変異陽性の急性骨髄性白血病
【警告】
本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈未治療のFLT3-ITD変異陽性の急性骨髄性白血病〉
通常、成人には寛解導入療法としてシタラビン及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤との併用において、地固め療法としてシタラビンとの併用において、キザルチニブとして1日1回35.4mgを2週間経口投与し、寛解導入療法及び地固め療法の投与サイクル数に応じて投与を繰り返す。その後、維持療法として、キザルチニブとして1日1回26.5mgを2週間経口投与し、それ以降は1日1回53mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
- 〈再発又は難治性のFLT3-ITD変異陽性の急性骨髄性白血病〉
通常、成人にはキザルチニブとして1日1回26.5mgを2週間経口投与し、それ以降は1日1回53mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
- 8.1 QT間隔延長があらわれることがあるので、次の基準を参考に心電図検査を行うこと。また、本剤投与開始前及び投与中は定期的に電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行い、必要に応じて電解質補正（カリウム、マグネシウム等）を行うこと。,,,,,,,,
| 未治療 | 再発又は難治性 |
|---|---|
| 本剤投与開始前及び増量前には心電図検査を行うこと。 寛解導入療法期及び地固め療法期は、薬剤投与中は定期的に（週1回を目安に）及び必要に応じて心電図検査を行うこと。 維持療法期は、投与開始後、増量後及び休薬後に投与を再開した後は、最初の2週間は週に1回を目安に、その後は必要に応じて心電図検査を行うこと。 | 本剤投与開始前及び増量前には心電図検査を行うこと。 投与開始後、増量後及び休薬後に投与を再開した後は、定期的に（最初の2週間は週に1回、その後は月に1回を目安に）及び必要に応じて心電図検査を行うこと。 |
- 8.2 骨髄抑制及び出血があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。,,,
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者
先天性QT延長症候群等のQT間隔延長のおそれのある患者又はQT間隔延長の既往歴のある患者でQT間隔延長があらわれるおそれがある。,,
- 9.1.2 不整脈につながる心疾患又はその既往歴のある患者
QT間隔延長があらわれるおそれがある。,,
- 9.1.3 電解質異常（低カリウム血症、低マグネシウム血症等）のある患者
QT間隔延長があらわれるおそれがある。,,
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者
本剤は重度の肝機能障害を合併する患者（Child-Pugh分類C又は総ビリルビン値が正常値上限の3倍超）を対象とした臨床試験は実施していない。本剤の主たる消失経路は肝臓である。,
9.4 生殖能を有する者
-
9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
-
9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の約3倍の曝露に相当する用量で胎児毒性及び催奇形性が報告されている1)。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| AST増加 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低マグネシウム血症 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 急性熱性好中球性皮膚症 | 頻度不明 | — |
| 悪心（20.6%） | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 点状出血 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 血中ALP増加 | 頻度不明 | — |
| 血中ビリルビン増加 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
キザルチニブは、受容体型チロシンキナーゼであるFLT3に対する阻害作用を有する低分子化合物である。キザルチニブは、ITD変異を有するFLT3に結合し、FLT3を介したシグナル伝達を阻害することにより、FLT3-ITD変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている29)。
18.2 抗腫瘍効果
キザルチニブは、FLT3-ITD変異を有するヒト急性骨髄性白血病由来MV4-11細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した30)。また、MV4-11細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、キザルチニブ、シタラビン及びダウノルビシンの併用により、キザルチニブ単独又はシタラビン及びダウノルビシンの併用と比較して、腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた31)。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1 単回及び反復投与
-
(1) 未治療の急性骨髄性白血病
日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者7例に本剤17.7mg又は35.4mgを1日1回反復経口投与したとき、寛解導入療法期の投与1日目及び14日目のキザルチニブの血漿中濃度推移、キザルチニブ及び活性代謝物（AC886）の薬物動態パラメータは次に示すとおりであった5)。 また、本剤53mgを1日1回反復経口投与したとき、母集団薬物動態解析より推定されたAUC0-24hrの累積係数から算出された半減期はキザルチニブで81時間、AC886で136時間であった6)。
日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（寛解導入療法期、1日目）日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（寛解導入療法期、14日目）
| 投与量 （例数） | キザルチニブ | AC886 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） | Tmax注1） （hr） | AUC0-24hr （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax注1） （hr） | AUC0-24hr （ng・hr/mL） | ||
| 1日目 | 17.7mg （n=4） | 42.4 （25.7） | 3.03 （1.05～6.03） | 418 （50.4） | 36.5 （25.4） | 5.01 （2.05～6.03） | 555 （28.8） |
| 35.4mg （n=3） | 91.3 （28.5） | 2.17 （2.07～4.17） | 921 （31.3） | 103 （37.0） | 6.08 （4.03～6.17） | 1,640 （24.4） | |
| 14日目 | 17.7mg （n=4） | 64.2 （64.0） | 4.03 （2.03～4.13） | 991 （87.7） | 96.7 （23.7） | 5.02 （2.08～5.98） | 1,940 （25.4） |
| 35.4mg （n=2） | 212 （47.4） | 4.08 （4.05～4.12） | 2,940 （76.6） | 256 （45.0） | 6.09 （6.05～6.13） | 5,310 （40.6） | |
| 幾何平均値（幾何CV%）注1）Tmaxは中央値（最小値～最大値） | |||||||
- (2) 再発又は難治性の急性骨髄性白血病
日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者16例に本剤17.7mg、26.5mg又は53mgを1日1回反復経口投与したとき、投与1日目及び15日目のキザルチニブの血漿中濃度推移、キザルチニブ及び活性代謝物（AC886）の薬物動態パラメータは次に示すとおりであった7)。キザルチニブの血漿中濃度は、反復投与15日目までに定常状態に達した。 また、再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤53mgを1日1回反復経口投与したとき、母集団薬物動態解析より推定されたAUC0-24hrの累積係数から算出された半減期はキザルチニブで73時間、AC886で119時間であった8)（外国人データ）。
日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（1日目）日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（15日目）
| 投与量 （例数） | キザルチニブ | AC886 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） | Tmax注2） （hr） | AUC0-24hr （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax注2） （hr） | AUC0-24hr （ng・hr/mL） | ||
| 1日目 | 17.7mg （n=9） | 42.8 （70.9） | 2.15 （1.95～6.05） | 550 （99.3） | 24.6 （58.5） | 18.1 （3.95～23.9） | 451 （55.3） |
| 26.5mg （n=3） | 73.4 （65.5） | 2.00 （2.00～6.02） | 1,070 （54.9） | 28.9 （95.8） | 5.97 （5.97～6.02） | 547 （92.8） | |
| 53mg （n=4） | 62.6 （49.6） | 4.04 （4.00～6.03） | 1,060 （49.2） | 30.1 （116.4） | 14.9 （5.92～23.8） | 534 （119.0） | |
| 15日目 | 17.7mg （n=8） | 81.5 （65.3） | 4.03 （2.08～6.12） | 1,280 （63.1） | 132 （41.4） | 6.05 （0.57～6.12） | 2,650 （41.3） |
| 26.5mg （n=3） | 148 （37.7） | 4.00 （2.07～4.03） | 2,010 （66.2） | 160 （67.3） | 6.03 （4.00～6.15） | 3,160 （62.6） | |
| 53mg （n=3） | 283 （20.4） | 6.08 （3.97～6.12） | 5,080 （29.3） | 231 （23.4） | 6.12 （6.03～23.7） | 4,930 （19.9） | |
| 幾何平均値（幾何CV%）注2）Tmaxは中央値（最小値～最大値） | |||||||
16.2 吸収
- 16.2.1 バイオアベイラビリティ
健康被験者8例に本剤53mgを単回投与したとき、キザルチニブの絶対経口バイオアベイラビリティは約71%であった9)（外国人データ）。
- 16.2.2 食事の影響
健康被験者29例に本剤26.5mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時（34例）に比べてキザルチニブのCmaxが8%低下し、AUCinfが8%上昇した10)（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1 分布容積
健康被験者8例に14Cで標識したキザルチニブ50μgを単回静脈内投与したとき注1)、キザルチニブの分布容積の幾何平均（%CV）は275（17）Lであった9)（外国人データ）。
- 16.3.2 蛋白結合率
キザルチニブ及びAC886のヒト血漿蛋白結合率はいずれも99%以上であり、キザルチニブは主にヒト血清アルブミンに結合した11)（in vitro）。
- 16.3.3 血球移行
キザルチニブ及びAC886の血液/血漿中濃度比はそれぞれ1.3～1.5及び2.8～3.4であった12)（in vitro）。
16.4 代謝
健康被験者6例に14Cで標識したキザルチニブ53mgを単回経口投与したとき、血漿中の主な代謝物はAC886（キザルチニブの水酸化体）であった13)（外国人データ）。キザルチニブは主にCYP3Aで代謝されること、AC886はキザルチニブからCYP3Aにより生成し、さらに主にCYP3Aで代謝されることが示された14)（in vitro）。なお、AC886はキザルチニブと同様の薬理活性を有する。,
16.5 排泄
健康被験者8例に14Cで標識したキザルチニブ50μgを単回静脈内投与したとき注1)、キザルチニブの全身クリアランスの幾何平均（%CV）は2.23（29）L/hrであった9)（外国人データ）。 健康被験者6例に14Cで標識したキザルチニブ53mgを単回経口投与したとき、投与336時間後までに投与放射能の76%が糞中に、2%が尿中に排出された13)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 肝機能障害を有する被験者における薬物動態
本剤26.5mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者8例と比べて、軽度の肝機能障害被験者8例（Child-Pugh分類A）では、キザルチニブ及びAC886のAUCinfはそれぞれ30%及び20%増加した。中等度の肝機能障害被験者8例（Child-Pugh分類B）では、キザルチニブのAUCinfは15%増加し、AC886のAUCinfは35%低下した。キザルチニブ及びAC886の血漿蛋白結合率は肝機能障害の影響を受けなかった15)（外国人データ）。 本剤26.5mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者6例と比べて、中等度の肝機能障害被験者6例（総ビリルビン値が正常値上限の1.5～3倍）では、キザルチニブのAUCinfは9%増加し、AC886のAUCinfは30%低下した。肝機能正常被験者と中等度の肝機能障害被験者のキザルチニブの血漿中非結合型分率はそれぞれ0.848%（0.400%～1.32%）及び0.492%（0.200%～1.20%）であった16)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ケトコナゾール
健康被験者29例に、本剤26.5mgの単回投与をケトコナゾール（経口剤：国内未承認、200mg、1日2回28日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（29例）に比べてキザルチニブのCmax及びAUCinfはそれぞれ17%及び94%上昇し、AC886のCmax及びAUCinfはそれぞれ60%及び15%低下した17)（外国人データ）。
- 16.7.2 エファビレンツ
健康被験者15例に、本剤53mgの単回投与をエファビレンツ（600mg、1日1回35日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（16例）に比べて、キザルチニブのCmax及びAUCinfはそれぞれ45%及び90%低下し、AC886のCmax及びAUCinfはそれぞれ68%及び96%低下した18)（外国人データ）。
-
16.7.3 その他の薬剤
-
(1) フルコナゾール
健康被験者28例に、本剤26.5mgの単回投与をフルコナゾール（200mg、1日2回28日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（29例）に比べてキザルチニブ及びAC886のAUCinfはそれぞれ20%及び14%上昇した17)（外国人データ）。
- (2) ランソプラゾール
健康被験者32例に、ランソプラゾール60mg（国内未承認用量）を1日1回投与し、5日目に本剤26.5mgを併用投与したとき、本剤単独投与群（30例）に比べてキザルチニブのCmax及びAUCinfはそれぞれ14%及び5%低下した19)（外国人データ）。
- (3) ダビガトランエテキシラート
健康被験者20例に、本剤53mgの単回投与をダビガトランエテキシラート150mgと併用投与したとき、総ダビガトラン及び非結合型ダビガトランのCmaxは、ダビガトランエテキシラート単独投与（20例）と比較し、それぞれ約12%及び約13%上昇し、AUCinfはそれぞれ約13%及び約11%上昇した20)（外国人データ）。
- (4) *トランスポーター
キザルチニブはP-糖蛋白質（P-gp）の基質、及びAC886は乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であり、キザルチニブはP-gp及びBCRPを阻害した21),22),23)（in vitro）。
注1)本剤の承認された用法及び用量は26.5mg、35.4mg又は53mgを1日1回経口投与である