18.1 作用機序

カルベジロールは、β受容体遮断作用に加え、α1受容体遮断作用を主とした血管拡張作用をも有し、総末梢血管抵抗及び主要臓器の血管抵抗を維持、減少させる。

18.2 交感神経β受容体遮断作用

無麻酔犬におけるイソプレナリン頻脈に対して持続的な非選択的β受容体遮断作用を示した22)。また、狭心症患者で運動負荷時の心拍数増加を単回投与後24時間においても抑制した3)。

18.3 降圧作用

高血圧自然発症ラット23)、腎性高血圧ラット24)において速やかで持続的な降圧作用を示した。本態性高血圧症患者に1日1回投与した場合、血圧日内変動に影響を与えず、24時間にわたって安定した降圧作用を示した25)。

18.4 血管拡張作用

各種実験において血管拡張作用が認められ、作用機序にはα1受容体遮断作用が主に関与していると考えられている26)。健康成人においてもα及びβ受容体遮断作用を示し、その作用比はおよそ1：8であった27)。

18.5 血行動態改善作用

脳、心、腎などの主要臓器血流を維持し、良好な循環動態を示した28)。本態性高血圧症患者29)では、総頸動脈血流量、四肢動脈血流量の増加、また狭心症患者30)では、左室拡張末期容積の減少及び安静時の左室駆出分画の増加が認められた。

18.6 腎機能への影響

腎障害合併高血圧モデルにおいて降圧作用、腎血流量増加作用を示し31)、血清クレアチニン上昇・尿蛋白増加の抑制を示した24)。 麻酔犬を用いた実験により、腎輸入細動脈を選択的に拡張し、腎血流量を増加し、糸球体濾過量を維持することが明らかにされた32)。

18.7 抗狭心症作用

イヌでイソプレナリン負荷による心拍数の増加を抑制し、心筋酸素消費量を減少させた33)。 また、狭心症患者で、長時間心電図上、心拍数の減少及びST下降、特に無症候性ST下降の抑制を示した34)。

18.8 虚血心筋保護作用

ブタ、イヌ虚血再灌流心ではその梗塞サイズをプロプラノロールに比し有意に減少した35)。

18.9 抗心不全作用

冠動脈結紮心不全モデルラットにおいて、本剤投与群（結紮の翌日より投与）は溶媒投与群に比べ左室機能（左室駆出率、左室拡張末期圧）の改善を示した。Dahl食塩感受性ラットにおいて、本剤投与群（心不全発症前より投与）は溶媒投与群に比べ左室機能（左室拡張末期圧）及び生存率の改善を示した。また、冠動脈塞栓心不全モデルイヌにおいて、本剤投与群は無投与群に比べ左室機能（左室駆出率）の改善ならびに左室リモデリングの進展抑制（左室収縮末期容積及び左室拡張末期容積の縮小）を示した36)。

18.10 その他の薬理作用

膜安定化作用が認められた。また、内因性交感神経刺激作用は認められなかった28)。 さらにラット脳ホモジネートにおいて脂質過酸化抑制作用が認められた37)（in vitro）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

健康成人男性にカルベジロールを10及び20mg（各投与量5例）を単回経口投与したとき、Cmaxはそれぞれ22.6±4.7、53.1±14.7ng/mLであり、投与量にほぼ比例して上昇した。また、連続経口投与においても蓄積性は認められなかった1)。

2. 16.1.2 本態性高血圧症患者

3. (1) 単回投与

本態性高血圧症患者にカルベジロール10mgを食後経口投与したとき、投与2時間後の血漿中濃度は25.1ng/mLであった。健康成人男性にカルベジロール10mgを食後経口投与した場合の投与2時間後の血漿中濃度（21.8ng/mL）と同程度であり、本態性高血圧症患者における血漿中濃度の推移は健康成人と類似していた2)。

3. 16.1.3 狭心症患者

4. (1) 単回投与

狭心症患者15例にカルベジロール10mgを食後経口投与したとき、投与2時間後の血漿中濃度は18.8±4.1ng/mLであった3)。健康成人男性にカルベジロール10mgを食後経口投与した場合の投与2時間後の血漿中濃度（21.8ng/mL）と同程度であり、狭心症患者における血漿中濃度の推移は健康成人男性と類似していた2)。

4. 16.1.4 慢性心不全患者

5. (1) 反復投与

軽症～中等症の慢性心不全患者にカルベジロールを1回2.5、5、10mg、1日2回連続食後経口投与し、約1週間後のCmaxはそれぞれ10.1、25.0、52.8ng/mLであり、投与量にほぼ比例して上昇した。また、1回10mg、1日2回連続食後経口投与し、約1週間後の薬物動態パラメータは次のとおりであり、健康成人に比して慢性心不全ではCmaxが約2倍、AUCが約4倍に上昇する傾向が認められた2)。

5. 16.1.5 生物学的同等性試験

6. (1) カルベジロール錠2.5mg「Me」

カルベジロール錠2.5mg「Me」とアーチスト錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（カルベジロールとして2.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中（S）-カルベジロール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

図1　2.5mg錠投与時の血漿中（S）-カルベジロール濃度推移

2. (2) カルベジロール錠10mg・20mg「Me」

カルベジロール錠10mg「Me」とアーチスト錠10mg又はカルベジロール錠20mg「Me」とアーチスト錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（カルベジロールとして10mg又は20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された5),6)。

図2　10mg錠投与時の血漿中カルベジロール濃度推移図3　20mg錠投与時の血漿中カルベジロール濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人男性20例（19～45歳）にカルベジロール12.5mg静脈内投与注）（1時間注入）、25及び50mgの経口投与（カプセル）を1～2週間間隔で行い血漿中未変化体濃度を測定した結果、絶対生物学的利用率は22～24%であった7)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1 組織分布

ラットに14C-カルベジロール10mg/kgを単回経口投与した場合、組織内放射能濃度は多くの組織で投与後1～3時間で最高濃度に達した。投与後1時間では消化管、肝、肺、腎、副腎の順に高く、脳、生殖器では低値であった8)。

2. 16.3.2 蛋白結合率

ヒト血清蛋白に対する結合性を50～1,000ng/mLの濃度範囲で検討したところ、94.2～96.1%の結合率であった2)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1 血漿及び尿中代謝物

健康成人に14C-カルベジロール50mgを経口投与した場合、主要代謝物は未変化体のグルクロン酸抱合体［血漿中存在率22%（投与後1.5時間）、尿中存在率32.4%（投与後12時間までの蓄積尿）］であった（外国人データ）。カルベジロールの主要な消失経路は代謝である2)。

2. 16.4.2 薬物の肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種

カルベジロールの代謝に関与するチトクロームP450の主な分子種はCYP2D6及びCYP2C9であり、次いでCYP3A4、CYP1A2、CYP2E1が関与した9)。

16.5 排泄

健康成人男性3例に14C-カルベジロール50mgを経口投与した場合、放射能排泄率は投与168時間では尿中に15.9%、糞中に59.5%であった8)（外国人データ）。 健康成人男性5例にカルベジロール20mgを単回経口投与した場合、投与後48時間までの尿中未変化体排泄率は投与量の約0.2%、糞中未変化体排泄率は約22.7%であった1)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

カルベジロール5mgを単回及び連続経口投与したとき、血清クレアチニン値が6mg/dL以下の腎機能障害患者では、Cmaxの上昇はみられず、連続投与においても健康成人と同様、蓄積性は認められなかったが、血清クレアチニン値が6mg/dL以上の腎機能障害患者では、健康成人に比べCmaxが上昇する傾向が認められた2)。

2. 16.6.2 透析患者

透析患者6例にカルベジロール10mgを透析直前に単回経口投与し、投与5時間まで透析を実施したときの血漿中未変化体濃度推移は、健康成人に比してTmaxがやや遅延したが、Cmaxには差がなかった10)。

3. 16.6.3 肝機能障害患者

肝硬変患者6例にカルベジロール25mgを空腹時単回経口投与したとき、全身クリアランスが健康成人の64%に低下し、Cmaxは4.4倍に上昇した11)。

16.8 その他

カルベジロール錠1.25mg「Me」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日付、薬食審査発0229第10号）に基づき、カルベジロール錠2.5mg「Me」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた12)。

注）本剤の承認された投与経路は、経口投与である。