過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 尿閉を有する患者［排尿時の膀胱収縮が抑制され、症状が悪化するおそれがある。］
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2.3 閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状が悪化するおそれがある。］
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2.4 幽門部、十二指腸又は腸管が閉塞している患者及び麻痺性イレウスのある患者［胃腸の平滑筋の収縮及び運動が抑制され、症状が悪化するおそれがある。］
-
2.5 胃アトニー又は腸アトニーのある患者［抗コリン作用により消化管運動が低下するため症状が悪化するおそれがある。］
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2.6 重症筋無力症の患者［抗コリン作用により筋緊張の低下がみられ症状が悪化するおそれがある。］
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2.7 重篤な心疾患の患者［期外収縮等の心電図異常が報告されており、症状が悪化するおそれがある。］,
-
2.8 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはコハク酸ソリフェナシンとして5mgを1日1回経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は10mgまでとする。
使用上の注意
-
8.1 眼調節障害（霧視等）、傾眠が起こることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。
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8.2 本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と投与せず、適切な治療を考慮すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 排尿困難のある患者（下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）又は排尿筋収縮障害等）
本剤投与前に残尿量測定を実施し、必要に応じて専門的な検査を考慮すること。また、投与中も十分に観察を行い、排尿困難の増悪を来していないかを定期的に確認すること。
- 9.1.2 下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合併している患者
抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある。
- 9.1.3 QT延長症候群患者
過量投与に注意すること。,
- 9.1.4 潰瘍性大腸炎のある患者
中毒性巨大結腸があらわれるおそれがある。
- 9.1.5 甲状腺機能亢進症の患者
抗コリン作用により頻脈等の交感神経興奮症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.6 認知症又は認知機能障害のある患者
抗コリン作用により、症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.7 パーキンソン症状又は脳血管障害のある患者
症状の悪化あるいは精神神経症状があらわれるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）
血中濃度が上昇するおそれがある。,
- 9.2.2 軽度又は中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上かつ80mL/min以下）
血中濃度が上昇するおそれがある。,
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）
投与しないこと。血中濃度が過度に上昇するおそれがある。,
- 9.3.2 中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）
血中濃度が上昇するおそれがある。,
- 9.3.3 軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）
血中濃度が上昇するおそれがある。,
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験で乳汁中移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内の臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
肝機能、腎機能が低下していることが多い。,,,
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| BUN上昇 | 頻度不明 | — |
| CK上昇 | 頻度不明 | — |
| K上昇 | 頻度不明 | — |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| 上室性期外収縮 | 頻度不明 | — |
| 上気道感染 | 頻度不明 | — |
| 上腹部痛 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 下腹部痛 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 乾性角結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 便秘（14.4%） | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 側腹部痛 | 頻度不明 | — |
| 傾眠 | 頻度不明 | — |
| 剥脱性皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口の感覚鈍麻 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥（28.3%） | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 咽頭不快感 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 回転性めまい | 頻度不明 | — |
| 多形紅斑 | 頻度不明 | — |
| 尿沈渣陽性 | 頻度不明 | — |
| 尿糖陽性 | 頻度不明 | — |
| 尿蛋白陽性 | 頻度不明 | — |
| 尿路感染 | 頻度不明 | — |
| 尿酸上昇 | 頻度不明 | — |
| 徐脈 | 頻度不明 | — |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 | — |
| 心房細動 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 頻度不明 | — |
| 排尿困難 | 頻度不明 | — |
| 排尿躊躇 | 頻度不明 | — |
| 気管支炎 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 湿疹 | 頻度不明 | — |
| 潮紅 | 頻度不明 | — |
| 狭心症 | 頻度不明 | — |
| 発声障害 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 白血球数増多 | 頻度不明 | — |
| 白血球数減少 | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 硬便 | 頻度不明 | — |
| 筋力低下 | 頻度不明 | — |
| 総コレステロール上昇 | 頻度不明 | — |
| 胃不快感 | 頻度不明 | — |
| 胃炎 | 頻度不明 | — |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 胸部不快感 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 腹部膨満 | 頻度不明 | — |
| 膀胱炎 | 頻度不明 | — |
| 膿尿 | 頻度不明 | — |
| 舌変色 | 頻度不明 | — |
| 舌炎 | 頻度不明 | — |
| 萎縮性胃炎 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血小板数増多 | 頻度不明 | — |
| 血小板数減少 | 頻度不明 | — |
| 血管浮腫 | 頻度不明 | — |
| 視力低下 | 頻度不明 | — |
| 認知機能障害 | 頻度不明 | — |
| 調節障害 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 霧視 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 高血圧 | 頻度不明 | — |
| 鼻乾燥 | 頻度不明 | — |
| 鼻咽頭炎 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
膀胱平滑筋において、ムスカリンM3受容体拮抗作用を示すことにより、膀胱の過緊張状態を抑制し、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を改善する22)。
18.2 ムスカリン受容体に対する親和性
ヒトムスカリン受容体を用いた結合実験において、ムスカリンM3受容体に対する親和性はムスカリンM1、M2、M4及びM5受容体に対する親和性より高かった22)（in vitro）。
18.3 ムスカリン受容体拮抗作用
-
18.3.1 ラット及びモルモット膀胱平滑筋標本を用いた摘出実験において、カルバコール刺激による収縮に対して濃度依存的かつ競合的な拮抗作用を示した23)。また、ラット及びカニクイザルの膀胱平滑筋細胞及び顎下腺細胞において、カルバコール刺激による細胞内カルシウム濃度上昇に対して濃度依存的な抑制作用を示したが、顎下腺よりも膀胱平滑筋に対する抑制作用がそれぞれ3.6倍及び2.1倍強かった24),25)（in vitro）。
-
18.3.2 麻酔ラットにおいて、カルバコール刺激による膀胱内圧上昇及び唾液分泌に対して用量依存的な抑制作用を示した。膀胱内圧上昇及び唾液分泌をそれぞれ30％及び50％抑制する用量で比較すると、唾液分泌よりも膀胱内圧上昇に対する抑制作用がそれぞれ6.5倍及び3.7倍強かった24)（in vivo）。
18.4 排尿機能に対する作用
麻酔ラットの膀胱内圧測定試験（シストメトリー）において、用量依存的な膀胱容量増加作用を示した23)。また、無麻酔脳梗塞ラットにおいて、排尿圧及び残尿量に影響を及ぼすことなく、用量依存的な膀胱容量及び排尿量増加作用を示した26)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人男性にコハク酸ソリフェナシン錠を絶食下単回経口投与したときのCmax及びAUCは、投与量にほぼ比例して上昇した。Tmax、t1/2及びCL/Fの平均値は各用量間でほぼ一定であった1)。
| 投与量 （mg） | 例数 | Cmax （ng/mL） | Tmax （h） | AUCinf （ng・h/mL） | t1/2 （h） | CL/F （L/h） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 5 | 12 | 6.54 ±2.41 | 5.50 ±1.17 | 314.57 ±110.61 | 38.03 ±7.48 | 13.68 ±5.81 |
| 10 | 12 | 14.87 ±3.41 | 5.67 ±0.78 | 751.65 ±255.96 | 40.28 ±9.21 | 11.04 ±3.46 |
| 20注1) | 12 | 25.94 ±4.01 | 5.67 ±1.15 | 1,191.59 ±316.94 | 36.94 ±8.51 | 13.57 ±3.74 |
| 40注1) | 12 | 53.09 ±9.18 | 5.33 ±1.23 | 2,535.55 ±613.92 | 40.55 ±13.17 | 12.54 ±2.89 |
| 80注1) | 12 | 100.31 ±27.54 | 4.08 ±1.78 | 4,144.65 ±1,571.57 | 34.20 ±4.79 | 16.43 ±6.17 |
| （平均値±標準偏差） | ||||||
- 16.1.2 反復投与
健康高齢・非高齢男女にコハク酸ソリフェナシン錠10mgを1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中濃度は、投与後2～3週間で定常状態に達した。また、反復投与により血漿中濃度は単回投与時に比べ2～4倍に上昇した2),3),4)。
| 対象 | 例数 | Cmax （ng/mL） | Tmax （h） | AUC24h （ng・h/mL） | t1/2 （h） | CL/F （L/h） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 非高齢男性 | 15 | 34.47 ±11.12 | 3.9 ±1.1 | 624.71 ±226.48 | 44.0 ±10.1 | 13.76 ±5.20 |
| 非高齢女性 | 14 | 37.57 ±18.31 | 5.2 ±1.4 | 732.82 ±375.83 | 39.2 ±9.1 | 12.83 ±5.71 |
| 高齢男性 | 16 | 52.89 ±23.47 | 4.6 ±1.6 | 1,091.27 ±493.88 | 71.1 ±28.3 | 8.60 ±4.68 |
| 高齢女性 | 16 | 53.82 ±10.27 | 5.6 ±1.8 | 1,095.61 ±213.19 | 61.3 ±13.1 | 7.18 ±1.69 |
| （平均値±標準偏差） | ||||||
- 16.1.3 過活動膀胱患者
第Ⅱ相試験において、母集団薬物動態解析により推定した過活動膀胱患者におけるCL/Fの母集団平均値は、男性が6.95L/h、女性が5.76L/hであった。母集団推定値から予想される10mg投与時の定常状態におけるAUC24hは、男性が1,085ng・h/mL、女性が1,309ng・h/mLであり、コハク酸ソリフェナシン錠を10mg投与したときの血漿中濃度は健康高齢者とほぼ同じと考えられた5),6)。
- 16.1.4 生物学的同等性試験
- 〈ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」〉
ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」とベシケア錠5mgを健康成人男性にそれぞれ1錠（コハク酸ソリフェナシンとして5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ソリフェナシン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。
| Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | T1/2 (hr) | AUC0-144hr (ng・hr/mL) | |
|---|---|---|---|---|
| ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」 | 7.58±2.11 | 3.7±1.1 | 45.0±12.3 | 307.0±105.1 |
| ベシケア錠5mg | 7.48±2.00 | 3.6±0.8 | 43.5±11.0 | 301.0±121.6 |
| （Mean±S.D., n=20） | ||||
血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
コハク酸ソリフェナシン錠10mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは88％であった8)（外国人データ）。コハク酸ソリフェナシン錠5mgを食後に投与したときのCmax及びAUCは絶食時とほぼ同じであり、食事の影響は認められなかった9)。
16.3 分布
静脈内投与時の定常状態における分布容積は600Lであった8)（外国人データ）。血漿蛋白結合率は96％であり、主結合蛋白はα1-酸性糖蛋白質であった10)。
16.4 代謝
ソリフェナシンは肝臓において、主としてCYP3A4によって代謝され、一部CYP1A1、2C8、2C19、2D6及び3A5並びにグルクロン酸抱合酵素も代謝に関与していた。コハク酸ソリフェナシン錠を経口投与後、未変化体の他に薬理学的に活性のある代謝物4R-水酸化体と、活性がない3種の代謝物N-グルクロン酸抱合体、N-酸化体及び4R-水酸化-N-酸化体が血漿中及び尿中に認められた。血漿中では大部分が未変化体として存在し、4R-水酸化体の薬効への寄与は未変化体よりも低いと考えられた。未変化体及びこれら4種の代謝物は、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時に予想される曝露レベルにおいて、CYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4の代謝活性に影響を及ぼさなかった11),12)。
16.5 排泄
14C標識体10mgを単回経口投与した後、投与量の69.2％の放射活性が尿中に、22.5％が糞中に回収された。尿中では投与量の15％未満が未変化体として排泄され、17.8％がN-酸化体、8.9％が4R-水酸化-N-酸化体、そして8.3％が4R-水酸化体としてそれぞれ排泄された11)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
軽度（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）から中等度（クレアチニンクリアランス30～49mL/min）の腎機能障害を持つ患者では、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時のAUCは健康成人と比べてそれぞれ1.4倍及び1.3倍高かった。重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）を持つ患者では、健康成人と比べてAUCが2.1倍高かった13)（外国人データ）。,
- 16.6.2 肝機能障害患者
中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害を持つ患者では、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時のAUCは健康成人と比べて1.6倍高く、t1/2は2倍に延長した14)（外国人データ）。,,
- 16.6.3 高齢者
健康高齢者（65～75歳）にコハク酸ソリフェナシン錠10mgを投与したときのCmax及びAUCは、非高齢者（21～34歳）と比べて1.5～1.8倍高く、t1/2は1.4～1.6倍に延長した2),3)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ケトコナゾール
コハク酸ソリフェナシン錠10mgをケトコナゾール200mg及び400mgと併用したとき、コハク酸ソリフェナシンのAUCinfは併用によりそれぞれ2倍及び2.8倍に上昇した15),16)（外国人データ）。
16.8 その他
- 16.8.1 生物学的同等性試験 〈ソリフェナシンコハク酸塩錠2.5mg「サワイ」〉
ソリフェナシンコハク酸塩錠2.5mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた17)。
注1)国内で承認された本剤の1日最高投与量は10mgである。