drugwiki
検索に戻る

【警告】

  • 〈効能共通〉

  1. 1.1 本剤の投与において、重篤な副作用（腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等）により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。

  2. 1.2 本剤と同一成分を含むプログラフ経口製剤と本剤の切り換えに際しては、血中濃度を測定することにより製剤による血中濃度の変動がないことを確認すること。,

  • 〈臓器移植〉
  1. 1.3 本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

  2. 2.2 シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者

  3. 2.3 カリウム保持性利尿剤投与中の患者,

  4. 2.4 生ワクチンを接種しないこと

効能・効果

  • 下記の臓器移植における拒絶反応の抑制

  • 腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植

  • 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制

用法・用量

  • 〈腎移植の場合〉

通常、初期にはタクロリムスとして0.15～0.20mg/kgを1日1回朝経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減する。

  • 〈肝移植の場合〉

通常、術後初期にはタクロリムスとして0.10～0.15mg/kgを1日1回朝経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減する。

  • 〈プログラフ経口製剤から切り換える場合（腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植、骨髄移植）〉

通常、プログラフ経口製剤からの切り換え時には同一1日用量を1日1回朝経口投与する。

なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル（trough level）の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うこと。なお、血中トラフ濃度が20ng/mLを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。

使用上の注意

  • 〈効能共通〉

  1. 8.1 腎障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（クレアチニン、BUN、クレアチニンクリアランス、尿中NAG、尿中β2ミクログロブリン等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。

  2. 8.2 高カリウム血症が発現することがあるので、頻回に血清カリウムの測定を行うこと。なお、カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン）の併用あるいはカリウムの過剰摂取を行わないこと。,

  3. 8.3 高血糖、尿糖等の膵機能障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（血液検査、空腹時血糖、アミラーゼ、尿糖等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。,

  4. 8.4 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心筋障害（心機能低下、壁肥厚を含む）等が認められているので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部X線検査を行うなど患者の状態をよく観察すること。

  5. 8.5 高血圧が発現することがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと。

  6. 8.6 感染症の発現又は増悪に十分注意すること。,

  7. 8.7 過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、リンパ腫等の悪性腫瘍発生の可能性があるので、十分注意すること。,

  8. 8.8 本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分行うこと。

  9. 8.9 本剤と同一成分を含むプログラフ経口製剤との併用は避けること。本剤とプログラフ経口製剤の併用時の有効性・安全性は確立していない。

  • 〈骨髄移植〉
  1. 8.10 移植片対宿主病が発症した場合は速やかに治療を開始することが望ましく、また、シクロスポリンが既に投与されている症例では継続治療が可能かどうかを早期に見極め、困難と判断されれば速やかにシクロスポリンを中止し、本剤に切り換えること。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 感染症のある患者

感染症が悪化する可能性がある。,

  1. 9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者

肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。

  1. 9.1.3 C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者

C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。

9.2 腎機能障害患者

腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

9.3 肝機能障害患者

薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

9.5 妊婦

  • **以下の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

  • **〈効能共通〉

  1. 9.5.1 **動物実験（ウサギ）で催奇形作用、胎児毒性が報告されている1)。

  2. 9.5.2 **ヒトで胎盤を通過することが報告されている2)。

  3. 9.5.3 **妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある3),4)。

  • **〈肝移植、腎移植〉
  1. 9.5.4 **海外で実施された、Transplant Pregnancy Registry Internationalのデータベースから利用可能な2,905件の肝移植及び腎移植患者の妊娠事例に関するコホート研究において、前向きに調査された症例について以下の結果が報告されている5)。

  • **大奇形が認められた症例は、本剤曝露群では6/297例（2.0%）、本剤非曝露群注1）では1/53例（1.9%）であった注2）。

  • **小奇形が認められた症例は、本剤曝露群では12/297例（4.0%）、本剤非曝露群では認められなかった注2）。

  • **自然流産が認められた症例は、本剤曝露群では33/335例（9.9%）、本剤非曝露群では3/56例（5.4%）であった注2）。

  • **腎移植患者において、子癇前症が認められた症例は、本剤曝露群では84/226例（37.2%）、本剤非曝露群では7/37例（18.9%）であった。

  • **早産児が認められた症例は、本剤曝露群では156/352例（44.3%）、本剤非曝露群では25/59例（42.4%）であった。

  • **妊娠週数に対して児が正常な出生体重であった症例は、本剤曝露群では289/352例（82.1%）、本剤非曝露群では40/59例（67.8%）であった。 注1）アザチオプリン、シクロスポリン、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾロン、シロリムスのいずれか1つ以上を含むレジメンによる治療を受けた患者 注2）妊娠の6週間前から出産までの間にミコフェノール酸モフェチルに曝露している患者を除外した解析結果

9.6 授乳婦

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

9.7 小児等

**特に2歳未満の乳幼児例において、Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫の発現の可能性が高い。腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び骨髄移植での小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

副作用

その他の副作用

副作用名 頻度 症状・説明
Al-P上昇 頻度不明 —
ALT上昇 頻度不明 —
CK上昇 頻度不明 —
LDH上昇 頻度不明 —
γ-GTP上昇） 頻度不明 —
アシドーシス 頻度不明 —
アミラーゼ上昇 頻度不明 —
うつ病 頻度不明 —
クレアチニンクリアランス低下 頻度不明 —
クレアチニン上昇 頻度不明 —
しびれ 頻度不明 —
せん妄 頻度不明 —
そう痒 頻度不明 —
ほてり 頻度不明 —
めまい 頻度不明 —
リンパ球減少 頻度不明 —
下痢 頻度不明 —
下血 頻度不明 —
不安 頻度不明 —
不眠 頻度不明 —
低カリウム血症 頻度不明 —
低カルシウム血症 頻度不明 —
低ナトリウム血症 頻度不明 —
低マグネシウム血症 頻度不明 —
低リン酸血症 頻度不明 —
低蛋白血症 頻度不明 —
体重減少 頻度不明 —
傾眠 頻度不明 —
全身倦怠感 頻度不明 —
冷感 頻度不明 —
動悸 頻度不明 —
十二指腸潰瘍 頻度不明 —
口内炎 頻度不明 —
口渇 頻度不明 —
味覚異常 頻度不明 —
咽喉頭異和感 頻度不明 —
喘息 頻度不明 —
嘔吐 頻度不明 —
四肢硬直 頻度不明 —
外転神経麻痺 頻度不明 —
多尿 頻度不明 —
多汗 頻度不明 —
大腸炎 頻度不明 —
失見当識 頻度不明 —
好中球減少 頻度不明 —
尿糖 頻度不明 —
尿蛋白）（23.1％） 頻度不明 —
尿量減少 頻度不明 —
幻覚 頻度不明 —
徐脈 頻度不明 —
心電図異常 頻度不明 —
悪心 頻度不明 —
意識混濁 頻度不明 —
感覚異常 頻度不明 —
振戦 頻度不明 —
月経過多 頻度不明 —
残尿感 頻度不明 —
浮腫 頻度不明 —
消化管出血 頻度不明 —
疼痛 頻度不明 —
発熱 頻度不明 —
発疹 頻度不明 —
発赤 頻度不明 —
白血球増多 頻度不明 —
白血球減少 頻度不明 —
眼振 頻度不明 —
眼痛 頻度不明 —
筋肉痛 頻度不明 —
紅斑 頻度不明 —
肝機能異常（AST上昇 頻度不明 —
胃潰瘍 頻度不明 —
胸やけ 頻度不明 —
胸水 頻度不明 —
胸痛 頻度不明 —
脱毛 頻度不明 —
腎障害（BUN上昇 頻度不明 —
腸管運動障害 頻度不明 —
腹水 頻度不明 —
腹痛 頻度不明 —
腹部膨満感 頻度不明 —
興奮 頻度不明 —
血圧上昇 頻度不明 —
血圧低下 頻度不明 —
血小板増多 頻度不明 —
血小板減少 頻度不明 —
血尿 頻度不明 —
貧血 頻度不明 —
運動失調 頻度不明 —
関節痛 頻度不明 —
頭痛 頻度不明 —
頻尿 頻度不明 —
頻脈 頻度不明 —
食欲不振 頻度不明 —
高カリウム血症 頻度不明 —
高カルシウム血症 頻度不明 —
高クロール血症 頻度不明 —
高コレステロール血症 頻度不明 —
高トリグリセリド血症 頻度不明 —
高リン酸血症 頻度不明 —
高尿酸血症 頻度不明 —

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

タクロリムスは、T細胞受容体等からのシグナル伝達を介した免疫亢進作用に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで、サイトカイン産生抑制及びそれに伴う免疫抑制作用を示す33)。

18.2 In vitro作用

  1. 18.2.1 T細胞刺激によるT細胞からのインターロイキン（IL）-2及びインターフェロン（IFN）-γのみならず、腫瘍壊死因子α、IL-1β及びIL-6等の産生も抑制する34),35),36)。

  2. 18.2.2 免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑制作用は弱く、免疫系細胞に対する選択性が示されている34),35)。

18.3 移植に対する作用

  1. 18.3.1 同所性肝移植モデル（カニクイザル37)、イヌ38)、ラット39)）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。

  2. 18.3.2 ラット再生肝の促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効果を有する40),41),42)。

  3. 18.3.3 移植片対宿主病モデル（マウス43)、ラット44)）において、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長させる。

  4. 18.3.4 腎移植モデル（ヒヒ45)、イヌ46)、ラット47)）、心移植モデル（ラット）48)、肺移植モデル（イヌ）49)及び膵移植モデル（イヌ）50)における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。

薬物動態

16.1 血中濃度

  1. 16.1.1 健康成人

健康成人16例に本剤1.5mg、4mg及び10mgを経口投与したとき、AUCの平均値は各々75.10、205.91、516.26ng・h/mLであり、投与量に比例して増加した。消失半減期は36.5時間であった10)。 本剤及びプログラフカプセルを健康成人24例に反復経口投与したときの定常状態の血中濃度を以下に示したが、本剤のAUCはプログラフカプセルの93％であった11)（外国人データ）。

図1　健康成人男子にプログラフ（2mg1日2回）及びグラセプター（4mg1日1回）を10日間反復経口投与したときの平均タクロリムス濃度（n=24）

  1. 16.1.2 新規移植患者

  2. (1) 腎移植

外国人新規腎移植患者に本剤もしくはプログラフカプセルを投与したときのAUC及びトラフ濃度は次のとおりであった12)。術直後の本剤の血中濃度はプログラフカプセルより低い傾向にあった。,

図2　新規腎移植患者におけるトラフ濃度推移（外国人データ）

グラセプター （n=34） プログラフ （n=32）
初日 投与量（mg/kg/日） 0.189±0.010 0.185±0.024
AUC0-24（ng・h/mL） 231.91±102.33 361.49±214.65
トラフ濃度※（ng/mL） 8.25±5.01 10.12±6.98
14日 投与量（mg/kg/日） 0.203±0.046 0.190±0.063
AUC0-24（ng・h/mL） 363.93±96.61 343.69±105.83
トラフ濃度※（ng/mL） 9.64±3.25 10.02±3.04
6週 投与量（mg/kg/日） 0.175±0.057 0.164±0.065
AUC0-24（ng・h/mL） 331.49±86.82 382.60±171.22
トラフ濃度※（ng/mL） 9.60±2.93 12.06±5.91
（平均値±S.D.）

※ グラセプター（1日1回投与）は投与24時間後濃度、プログラフ（1日2回投与）は2回目投与12時間後濃度

市販後の調査において新規腎移植患者における移植初期の投与量とトラフ濃度は次のとおりであった13)。

図3　新規腎移植患者におけるトラフ濃度推移（市販後データ）

  1. (2) 肝移植

外国人新規肝移植患者に本剤もしくはプログラフカプセルを投与したときのAUC及びトラフ濃度は次のとおりであった14)。術直後の本剤の血中濃度はプログラフカプセルより低い傾向にあった。,

図4　新規肝移植患者におけるトラフ濃度推移（外国人データ）

グラセプター （n=45） プログラフ （n=32）
初日 投与量（mg/kg/日） 0.118±0.023 0.112±0.034
AUC0-24（ng・h/mL） 145.97±103.03 263.82±153.36
トラフ濃度※（ng/mL） 4.21±3.31 8.98±5.90
14日 投与量（mg/kg/日） 0.221±0.097 0.176±0.079
AUC0-24（ng・h/mL） 324.19±119.07 286.99±88.03
トラフ濃度※（ng/mL） 8.82±3.18 8.53±2.85
6週 投与量（mg/kg/日） 0.209±0.095 0.165±0.076
AUC0-24（ng・h/mL） 364.28±110.52 301.10±60.76
トラフ濃度※（ng/mL） 9.96±3.53 9.70±3.21
（平均値±S.D.）

※ グラセプター（1日1回投与）は投与24時間後濃度、プログラフ（1日2回投与）は2回目投与12時間後濃度

市販後の調査において新規肝移植患者における移植初期の投与量とトラフ濃度は次のとおりであった15)。

図5　新規肝移植患者におけるトラフ濃度推移（市販後データ）

  1. 16.1.3 切り換え試験

安定期腎、肝及び心移植患者において、プログラフカプセルから本剤に切り換えた後のトラフ濃度はプログラフとほぼ同程度かやや低下する傾向にあった16),17),18),19),20),21)（外国人データを含む）。,

試験 n プログラフ グラセプター※
投与量 （mg/日） トラフ濃度※※ （ng/mL） 投与量 （mg/日） トラフ濃度※※ （ng/mL）
国内腎移植 35 3.23±1.68 3.71±1.62 3.29±1.67 3.71±1.38
海外腎移植 66 5.8±3.51 6.73±1.99 5.9±3.34 6.08±1.80
海外腎移植 60 5.18±3.28 7.28±1.93 5.18±3.28 6.70±1.94
海外肝移植 62 5.2±3.48 7.11±2.54 5.2±3.41 5.53±1.78
海外小児肝移植 18 5.3±3.27 5.9±2.9 5.4±3.40 5.3±2.6
海外心移植 45 5.27±3.17 8.28±2.51 5.27±3.17 7.24±2.32
※切り換え後7～14日目の値※※ グラセプター（1日1回投与）は投与24時間後濃度、プログラフ（1日2回投与）は2回目投与12時間後濃度
  1. 16.1.4 小児移植患者

安定期小児肝移植患者（18例）において、プログラフカプセルから本剤に切り換えた後のAUCはプログラフカプセルと同等であった20)（外国人データ）。, 小児肝移植患者（平均年齢5.3歳）においては、本剤と同一成分を含むプログラフカプセルを投与した場合、成人に比べ体重換算で2.7～4.4倍の経口投与量で同程度の血清中濃度が得られた22)（外国人でのプログラフのデータ）。 小児小腸移植患者（平均年齢2.9歳）においては、本剤と同一成分を含むプログラフカプセルを投与した場合、成人に比べ体重換算で1.3～2.5倍の経口投与量で同程度の血漿中濃度が得られた23)（外国人でのプログラフのデータ）。

  1. 16.1.5 骨髄移植

骨髄移植患者（13例）に本剤を投与したときの血中濃度パラメータは次のとおりであった24)。

投与量 （mg） Tmax （h） Cmax （ng/mL） AUC0-24h （ng・h/mL） トラフ濃度 （ng/mL）
3.46±3.39 3.23±2.39 16.64±8.60 217.56±100.01 6.03±2.65
（平均値±S.D.、n=13）
  1. 16.1.6 プログラフカプセルとプログラフ顆粒の比較

顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08であった。プログラフカプセルとプログラフ顆粒の生物学的同等性は検証されていない。

16.2 吸収

  1. 16.2.1 健康成人にて食事による本剤薬物動態パラメータへの影響を検討したところ、朝食直後及び食後1.5時間に経口投与した場合は空腹時に比べ有意にCmax及びAUCの低下がみられ、Tmaxは延長した25)（外国人データ）。
投与タイミング Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・h/mL）
空腹時投与 8.88±4.01 202.6±78.7
朝食前1時間 7.27±1.89（0.865※） 179.7±57.3（0.900※）
朝食直後 6.39±3.79（0.722※） 150.1±71.3（0.734※）
朝食後1.5時間 6.53±1.87（0.771※） 129.8±46.6（0.646※）
（投与量5mg、平均値±S.D.、n=23～24）

※空腹時投与に対する幾何平均比

  1. 16.2.2 本剤を夜に投与したときのAUCはプログラフカプセルと同様に朝投与に比べて約35％低下した26)（外国人データ）。
投与時刻 Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・h/mL）
グラセプター（朝） 7.29±2.368 178±58.8
グラセプター（夜） 6.47±1.798（0.893※） 115±50.6（0.636※）
プログラフ（朝） 23.0±8.01 254±119.6
プログラフ（夜） 9.23±3.814（0.385※） 168±92.1（0.648※）
（投与量5mg、平均値±S.D.、n=23～24）

※朝投与に対する幾何平均比

16.3 分布

  1. 16.3.1 本剤の血漿蛋白結合率は98.8％以上であった。

  2. 16.3.2 肝移植後の授乳婦6例にて本剤の乳汁中移行を検討したところ、平均血漿中濃度の約半分の移行が認められた4)（外国人でのプログラフのデータ）。

  3. 16.3.3 ラットに14C標識タクロリムス0.32mg/kgを静注したところ、5分後には放射能はほとんどの組織に移行し、特に副腎、肺、心臓、甲状腺に高かった。移行した放射能は血中濃度の低下とともに消失した。なお、大脳、小脳へは低濃度の移行が認められ、放射能の消失は遅かった27)。

16.4 代謝

  1. 16.4.1 本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5で代謝される。

  2. 16.4.2 肝移植患者での血中、尿中及び胆汁中代謝物は主として脱メチル体及び水酸化体であった28)（外国人でのプログラフのデータ）。

16.5 排泄

代謝物の大部分は胆汁中に排泄され、未変化体の尿中排泄率は1％以下であった29)（外国人でのプログラフのデータ）。なお、本剤の血中濃度は腎機能あるいは透析による影響を受けない。

16.7 薬物相互作用

本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、CYP3A4で代謝される他の薬物との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4を誘導する薬物との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤がCYP3A4での代謝を阻害することにより、CYP3A4で代謝される他の薬物の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤の血漿蛋白結合率は98.8％以上と高いので、血漿蛋白との親和性が強い薬剤との相互作用の可能性がある。