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去勢抵抗性前立腺癌
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遠隔転移を有する前立腺癌
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 *,ドラビリン、エンシトレルビル フマル酸、レナカパビルナトリウム、ニルマトレルビル・リトナビル、エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット、ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、ドルテグラビルナトリウム・リルピビリン塩酸塩、ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、リルピビリン塩酸塩・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはエンザルタミドとして160mgを1日1回経口投与する。
使用上の注意
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8.1 本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
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8.2 痙攣発作があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
-
8.3 間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること。,
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣発作を起こすおそれがある。
- 9.1.2 痙攣発作を起こしやすい患者（脳損傷、脳卒中等の合併又はこれらの既往歴のある患者等）
痙攣発作を誘発するおそれがある。
- 9.1.3 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者
間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| うつ病 | 1%未満 | — |
| そう痒症 | 1%未満 | — |
| ヘモグロビン減少 | 1%未満 | — |
| ほてり | 5%以上 | — |
| 上腹部痛 | 1%未満 | — |
| 下痢 | 5%以上 | — |
| 下肢静止不能症候群 | 1〜5%未満 | — |
| 不安 | 1%未満 | — |
| 不眠症 | 1〜5%未満 | — |
| 低カリウム血症 | 1%未満 | — |
| 体重増加 | 1〜5%未満 | — |
| 体重減少 | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 健忘 | 1%未満 | — |
| 傾眠 | 1%未満 | — |
| 口内乾燥 | 1%未満 | — |
| 口内炎 | 1%未満 | — |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 | — |
| 呼吸困難 | 1〜5%未満 | — |
| 咳嗽 | 1%未満 | — |
| 嗜眠 | 1〜5%未満 | — |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 | — |
| 四肢痛 | 1%未満 | — |
| 回転性めまい | 1%未満 | — |
| 多汗症 | 1〜5%未満 | — |
| 失神 | 1%未満 | — |
| 女性化乳房 | 1〜5%未満 | — |
| 好中球減少症 | 1%未満 | — |
| 寝汗 | 1%未満 | — |
| 幻覚 | 1%未満 | — |
| 心電図QT延長 | 1%未満 | — |
| 悪寒 | 1%未満 | — |
| 悪心 | 5%以上 | — |
| 感覚鈍麻 | 1%未満 | — |
| 斑状丘疹状皮疹 | 1%未満 | — |
| 末梢性ニューロパチー | 1%未満 | — |
| 末梢性浮腫 | 1〜5%未満 | — |
| 注意力障害 | 1%未満 | — |
| 流涙増加 | 1%未満 | — |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 | — |
| 消化不良 | 1〜5%未満 | — |
| 潮紅 | 1%未満 | — |
| 無力症 | 5%以上 | — |
| 疲労 | 5%以上 | — |
| 疼痛 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 白血球減少症 | 1%未満 | — |
| 皮膚乾燥 | 1〜5%未満 | — |
| 筋力低下 | 1〜5%未満 | — |
| 筋痙縮 | 1%未満 | — |
| 筋肉痛 | 1〜5%未満 | — |
| 筋骨格痛 | 1%未満 | — |
| 筋骨格硬直 | 1%未満 | — |
| 紅斑 | 1%未満 | — |
| 肝機能異常 | 1%未満 | — |
| 胃炎 | 1%未満 | — |
| 胃食道逆流性疾患 | 1%未満 | — |
| 背部痛 | 1〜5%未満 | — |
| 脊椎圧迫骨折 | 1%未満 | — |
| 脱毛症 | 1%未満 | — |
| 脱水 | 1%未満 | — |
| 腹痛 | 1%未満 | — |
| 腹部不快感 | 1%未満 | — |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 | — |
| 血尿 | 1%未満 | — |
| 記憶障害 | 1〜5%未満 | — |
| 認知障害 | 1%未満 | — |
| 貧血 | 1〜5%未満 | — |
| 転倒 | 1〜5%未満 | — |
| 錯乱状態 | 1%未満 | — |
| 錯感覚 | 1〜5%未満 | — |
| 関節痛 | 1〜5%未満 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 頻尿 | 1%未満 | — |
| 顔面浮腫 | 1%未満 | — |
| 食欲減退 | 5%以上 | — |
| 骨折 | 1%未満 | — |
| 高血圧 | 1〜5%未満 | — |
| 鼓腸 | 1〜5%未満 | — |
| 鼻出血 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
エンザルタミドは、アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達阻害薬である。ARへのアンドロゲンの結合を競合的に阻害し、また、ARの核内移行及びARとDNA上の転写因子結合領域との結合を阻害する24),25),26)。
18.2 抗腫瘍作用
エンザルタミドは、in vitroにおいて、ヒト前立腺癌細胞株に対し、AR依存性の遺伝子発現を阻害し、細胞の増殖を抑制するとともに、細胞死を誘導した27),28),29)。また、ヒト前立腺癌由来LNCaP細胞株にARを高発現させたLNCaP/AR細胞株を皮下に移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した27),30)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
去勢抵抗性前立腺癌患者にイクスタンジカプセルを80mg、160mg、240mg単回経口投与注）したときの血漿中未変化体濃度は投与後1～2時間で最大値を示し、t1/2は113～202時間であった。未変化体のCmax及びAUCinfは用量の増加に伴って上昇した。活性代謝物（N-脱メチル体）濃度は緩やかに上昇し投与後144～168時間で最大値を示した。活性代謝物（N-脱メチル体）のCmax及びAUC7dは用量の増加に伴って上昇した5)。
| 用量 （mg） | 例数 | Cmax （μg/mL） | Tmax （h） | AUCa） （μg・h/mL） | t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 未変化体 | |||||
| 80 | 3 | 1.42±0.17 | 2.10 （1.95～3.95） | 141±26 | 113±11 |
| 160 | 3 | 2.17±0.55 | 2.00 （1.83～3.97） | 425±27 | 202±25 |
| 240 | 3 | 5.72±2.30 | 1.08 （0.92～2.00） | 653±268 | 151±35 |
| N-脱メチル体 | |||||
| 80 | 3 | 0.358±0.030 | 167.55 （120.10～167.92） | 31.3±6.7 | ― |
| 160 | 3 | 0.463±0.049 | 168.00 （167.25～168.03） | 36.5±5.0 | ― |
| 240 | 3 | 0.952±0.384 | 144.00 （118.08～167.92） | 82.8±35.0 | ― |
| （平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）） | |||||
a）未変化体はAUCinf、N-脱メチル体はAUC7d
単回投与後の平均血漿中未変化体濃度推移単回投与後の平均血漿中活性代謝物（N-脱メチル体）濃度推移
- 16.1.2 反復投与
去勢抵抗性前立腺癌患者にイクスタンジカプセルを160mg1日1回反復経口投与したときの未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）の血漿中濃度は、それぞれ約1カ月及び約2カ月で定常状態に達した。反復投与85日目の薬物動態パラメータは以下のとおりである。定常状態において、活性代謝物（N-脱メチル体）のトラフ濃度は未変化体と同程度であった。未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）のピーク／トラフ比（PTR）は、それぞれ1.26及び1.07であり、血漿中濃度の日内変動は小さかった5)。
| 例数 | Cmax （μg/mL） | Tmax （h） | AUC24h （μg・h/mL） | C24ha） （μg/mL） | PTRa） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 未変化体 | 25 | 14.5±2.9 | 1.00 （0.00～22.92） | 296±55 | 11.2±2.1 | 1.26±0.17 |
| N-脱メチル体 | 25 | 13.9±2.6 | 0.00 （0.00～22.92） | 293±48 | 12.9±2.3 | 1.07±0.07 |
| （平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）） | ||||||
a）n=21
- 16.1.3 食事の影響
健康成人男性にイクスタンジ錠を160mg単回経口投与したとき、空腹時投与（29例）に比べ食後投与（高脂肪食、28例）では、未変化体のAUCinfは同程度であったが、Cmaxは0.79倍であり、Tmaxの中央値は約1時間遅かった。活性代謝物（N-脱メチル体）のAUCinf、Cmax及びTmaxは空腹時又は食後投与にかかわらず同程度の値であった7)（外国人データ）。
| Cmax （μg/mL） | Tmax （h） | AUCinf （μg・h/mL） | t1/2 （h） | |
|---|---|---|---|---|
| 未変化体 | ||||
| 空腹時投与 | 3.47±0.80 | 2.00 （0.50～6.02） | 246±80 | 93±56 |
| 食後投与 | 2.86±0.99 | 3.00 （0.50～8.03） | 269±72 | 100±35 |
| N-脱メチル体 | ||||
| 空腹時投与 | 0.758±0.153 | 168 （71.9～263） | 342±43 | 193±68 |
| 食後投与 | 0.698±0.152 | 168 （95.9～264） | 354±81 | 191±34 |
| （平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）） | ||||
- 16.1.4 生物学的同等性
健康成人男性29例を対象に、イクスタンジ錠及びイクスタンジカプセルを空腹時に160mg単回投与した生物学的同等性試験及びその結果に基づく定常状態の推定血漿中濃度を用いて、イクスタンジ錠及びイクスタンジカプセルの薬物動態を比較した7)（外国人データ）。
| 幾何平均比 （80mg錠×2／40mgカプセル×4） | 幾何平均比の90％信頼区間 | |
|---|---|---|
| 単回投与 | ||
| AUClast（μg・h/mL） | 1.01 | 0.96，1.06 |
| Cmax（μg/mL） | 0.72 | 0.67，0.77 |
| 定常状態（推定値） | ||
| AUC24h（μg・h/mL） | 1.01 | 0.97，1.06 |
| Cmax（μg/mL） | 0.91 | 0.87，0.95 |
16.2 吸収
健康成人男性6例に14Cで標識したイクスタンジカプセルを単回投与したとき、用量の少なくとも84.2%が吸収されると考えられた8)（外国人データ）。
16.3 分布
イクスタンジカプセルを投与したとき、去勢抵抗性前立腺癌患者における未変化体のみかけの分布容積の平均値は110Lであった（外国人データ）。エンザルタミドの血漿蛋白結合率は97～98%で、主結合蛋白はアルブミンであった。代謝物であるカルボン酸体及び活性代謝物（N-脱メチル体）の血漿蛋白結合率は、それぞれ98%及び95%であった9),10)（in vitro試験）。
16.4 代謝
ヒト血漿中の主代謝物は、カルボン酸体及び活性代謝物（N-脱メチル体）であった。活性代謝物（N-脱メチル体）は、in vitro試験において未変化体と同程度の薬理作用を有することが示された。健康成人男性にイクスタンジカプセルを160mg単回経口投与したとき、カルボン酸体は投与後3～7日、活性代謝物（N-脱メチル体）は投与後5～9日で最高血漿中濃度に達し、これらの代謝物の生成は緩徐であった。エンザルタミドの代謝は主にCYP2C8が、また一部CYP3A4/5が関与し、ともに活性代謝物（N-脱メチル体）を生成することが示された。In vitro試験において、活性代謝物（N-脱メチル体）はカルボキシエステラーゼ1によりカルボン酸体へ代謝されることが示された1),7),8),11),12),13),14)。
16.5 排泄
健康成人男性6例に14Cで標識したイクスタンジカプセルを単回経口投与したとき、総放射能として用量の71.0%が尿中に排泄された。尿中に排泄された放射能は主にカルボン酸体であり、未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）の尿中排泄率は0.42%以下であった。糞中に用量の13.6%が排泄され、未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）の糞中排泄率は用量のそれぞれ0.39%及び0.98%であった8)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
健康成人男性（59例）及び去勢抵抗性前立腺癌患者（873例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、軽度腎機能障害患者（60≤Ccr<90mL/min、332例）及び中等度腎機能障害患者（30≤Ccr<60mL/min、88例）の未変化体のクリアランス（CL/F）の中央値は、腎機能正常者（Ccr≥90mL/min、512例）と比較してそれぞれ0.95倍及び0.91倍と推定された（イクスタンジカプセルにおけるデータ）。なお、腎機能障害がエンザルタミドの薬物動態に及ぼす影響を評価するための臨床試験は実施していない15)（外国人データ）。
- 16.6.2 肝機能障害者
イクスタンジカプセルを160mg単回経口投与したとき、軽度肝機能障害者（Child-Pugh A、6例）では健康成人男性（6例）と比較して、未変化体と活性代謝物（N-脱メチル体）の合計のAUCinfは13%高く、Cmaxは23%高かった。中等度肝機能障害者（Child-Pugh B、8例）では健康成人男性（8例）と比較して、未変化体と活性代謝物（N-脱メチル体）の合計のAUCinfは18%高く、Cmaxは11%低かった。重度肝機能障害者（Child-Pugh C、8例）では健康成人男性（8例）と比較して、未変化体と活性代謝物（N-脱メチル体）の合計のAUCinfは4%高く、Cmaxは42%低かった。また、未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）のt1/2は、健康成人男性と比較し、軽度肝機能障害者ではともに同程度であったが、中等度肝機能障害者では1.8倍及び1.5倍、重度肝機能障害者ではともに2.2倍であった14),16)（外国人データ）。
| 未変化体とN-脱メチル体の合計 | 未変化体 | N-脱メチル体 | ||
|---|---|---|---|---|
| AUCinf （μg・h/mL） | Cmax （μg/mL） | t1/2 （h） | t1/2 （h） | |
| 軽度肝機能障害者（n＝6）及び対照の健康成人男性（n＝6） | ||||
| 健康成人男性a） 軽度肝機能障害者 | 568±126 640±131 | 3.81±1.34 4.47±0.76 | 115±43 84.3±25 | 210±61 200±45 |
| 中等度肝機能障害者（n＝8）及び対照の健康成人男性（n＝8） | ||||
| 健康成人男性a） 中等度肝機能障害者 | 528±109 627±154 | 3.86±0.83 3.70±2.10 | 108±53 196±185 | 194±55 284±137 |
| 重度肝機能障害者（n＝8）及び対照の健康成人男性（n＝8） | ||||
| 健康成人男性a） 重度肝機能障害者 | 733±129 763±158 | 4.64±1.67 2.60±0.75 | 112±34 249±155 | 222±54 488±236 |
| （平均値±標準偏差） | ||||
a）各肝機能障害者と年齢（±5歳）及びBMI（±15％）が一致するように組み入れた肝機能が正常な健康成人男性
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ゲムフィブロジル（国内未承認）
健康成人男性14例を対象にCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジル（600mgを1日2回反復経口投与）とイクスタンジカプセル（160mgを単回経口投与）を併用したとき、エンザルタミドの未変化体と活性代謝物（N-脱メチル体）の合計のAUCinfは単独投与時（13例）と比べ2.17倍に上昇した1)（外国人データ）。
- 16.7.2 リファンピシン
健康成人男性14例を対象にCYP2C8誘導剤であるリファンピシン（600mgを1日1回反復経口投与）とイクスタンジカプセル（160mgを単回経口投与）を併用したとき、エンザルタミドの未変化体と活性代謝物（N-脱メチル体）の合計のAUCinfは単独投与時（14例）と比べ0.63倍に低下した17)（外国人データ）。
- 16.7.3 ミダゾラム
去勢抵抗性前立腺癌患者14例を対象にエンザルタミドの定常状態（160mgを1日1回反復経口投与）でCYP3A4の基質であるミダゾラム2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラムのAUCinf及びCmaxは単独投与時（14例）と比べそれぞれ0.14倍及び0.23倍に低下した2)（外国人データ、イクスタンジカプセルにおけるデータ）。
- 16.7.4 ワルファリン
去勢抵抗性前立腺癌患者14例を対象にエンザルタミドの定常状態（160mgを1日1回反復経口投与）でCYP2C9の基質であるワルファリン10mgを単回経口投与したとき、CYP2C9の基質であるS-ワルファリンのAUCinf及びCmaxはワルファリン単独投与時（14例）と比べそれぞれ0.44倍及び0.93倍に低下した2)（外国人データ、イクスタンジカプセルにおけるデータ）。
- 16.7.5 オメプラゾール
去勢抵抗性前立腺癌患者14例を対象にエンザルタミドの定常状態（160mgを1日1回反復経口投与）でCYP2C19の基質であるオメプラゾール20mgを単回経口投与したとき、オメプラゾールのAUCinf及びCmaxはオメプラゾール単独投与時（14例）と比べそれぞれ0.30倍及び0.38倍に低下した2)（外国人データ、イクスタンジカプセルにおけるデータ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはエンザルタミドとして160mgを1日1回経口投与する」である。