18.1 作用機序

本薬は、生体内でホスファターゼにより活性の主体であるトルバプタンに加水分解される。トルバプタンは、バソプレシンV2-受容体拮抗作用により、腎集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することで選択的に水を排泄し、電解質排泄の増加を伴わない利尿作用（水利尿作用）を示す。

18.2 バソプレシンV2-受容体拮抗作用

本薬及び活性の主体であるトルバプタンは、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞において、標識バソプレシンのV2-受容体への結合を濃度依存的に阻害した。また、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞において、本薬及びトルバプタンはcAMPの産生増加を示さず、バソプレシンによるcAMPの産生を抑制したことから、バソプレシンV2-受容体拮抗作用を有していることが示された。本薬及びトルバプタンのヒトバソプレシンV2-受容体に対する阻害定数は、それぞれ6.13±1.34nmol/L及び0.43±0.06nmol/Lであった30),31),32)（in vitro）。

18.3 利尿作用

本薬は、覚醒ラット及びイヌにおいて、静脈内投与により用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。この時、自由水クリアランスは正の値となり、選択的に自由水の排泄を増加させた（水利尿作用）33),34),35)。

18.4 抗浮腫作用

本薬は、ラットにおいて、静脈内投与による利尿作用に伴い、ヒスタミン誘発血管透過性亢進及びカラゲニン誘発足浮腫を抑制した36),37)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

健康成人に本剤16mgを1時間かけて単回静脈内投与した時のトルバプタンリン酸エステル及び活性の主体であるトルバプタンの血漿中濃度推移を図16-1及び図16-2に、薬物動態パラメータを表16-1に示す6)。

図16-1 健康成人における本剤16mg単回静脈内投与（1時間かけて投与）時の血漿中トルバプタンリン酸エステル濃度推移（平均値±標準偏差）図16-2 健康成人における本剤16mg単回静脈内投与（1時間かけて投与）時の血漿中トルバプタン濃度推移（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

心性浮腫患者に本剤2mg注5)、4mg注5)、8mg注5)及び16mgを1時間かけて1日1回5日間反復静脈内投与又はトルバプタン15mgを1日1回5日間反復経口投与した時の1日目のトルバプタンリン酸エステル及び活性の主体であるトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-2に示す。本剤16mg投与時のトルバプタン曝露量がトルバプタン15mg経口投与時のトルバプタン曝露量に最も近く、同程度であった。本剤の5日間反復投与により、トルバプタンリン酸エステルは累積しなかったが、本剤又はトルバプタン経口剤の5日間反復投与により、5日目のトルバプタンの血漿中トラフ濃度は1日目と比較して1.2～1.4倍になった7)。

16.3 分布

本薬のヒト血清蛋白結合率は、97.9%以上であった8)（in vitro、限外ろ過法）。活性の主体であるトルバプタンのヒト血漿蛋白結合率は、98.0%以上であった9)（in vitro、限外ろ過法）。

16.4 代謝

本薬はホスファターゼによって加水分解される10)（in vitro）。活性の主体であるトルバプタンは、ヒト肝ミクロゾームチトクロームP450の分子種のうち、主としてCYP3A4により代謝される11)（in vitro）。

16.5 排泄

健康成人に、14C-トルバプタンリン酸エステルナトリウム15.2mgを単回静脈内投与した時、糞中及び尿中にそれぞれ投与した放射能の40.8%及び54.3%が排泄された。糞中及び尿中に未変化体は排泄されなかった12)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

腎機能の程度の異なる心性浮腫患者（eGFR<15mL/min、eGFR=15～29mL/min、eGFR=30～59mL/min、eGFR=60～89mL/min、eGFR≥90mL/min）に本剤16mgを静脈内投与（1時間かけて投与）した時、トルバプタンリン酸エステルのAUCは、それぞれ4,060ng・h/mL、3,530ng・h/mL、3,400ng・h/mL、3,080ng・h/mL及び3,050ng・h/mLであり、活性の主体であるトルバプタンのAUCは、それぞれ4,710ng・h/mL、4,410ng・h/mL、3,090ng・h/mL、2,670ng・h/mL及び4,490ng・h/mLであった13)（母集団解析）。また、腎機能の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス<30mL/min、クレアチニンクリアランス=30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス>60mL/min）にトルバプタン60mgを経口投与した時のトルバプタンのAUCは、それぞれ7,360ng・h/mL、6,980ng・h/mL及び3,890ng・h/mLであった。また、血漿中遊離型分率は、それぞれ1.2%、0.6%及び1.0%であった。血漿中遊離型分率を用いて算出した血漿中トルバプタン遊離型濃度のAUCは、クレアチニンクリアランス<30mL/min、クレアチニンクリアランス=30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス>60mL/minでそれぞれ71.8ng・h/mL、36.4ng・h/mL及び37.5ng・h/mLであった14)（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

心性浮腫患者に本剤16mgを静脈内投与（1時間かけて投与）した時、トルバプタンリン酸エステルのAUCは、肝機能分類（NCI-ODWG#に基づく）クラスAで3,310ng・h/mL、クラスB1で3,320ng・h/mL、クラスB2で3,660ng・h/mL、クラスCで3,610ng・h/mLであり、活性の主体であるトルバプタンのAUCは、クラスAで3,350ng・h/mL、クラスB1で3,340ng・h/mL、クラスB2で2,880ng・h/mL、クラスCで3,690ng・h/mLであった13)（母集団解析）。また、肝性浮腫患者にトルバプタン15mgを経口投与した時のトルバプタンのAUCは、中等度肝障害患者（Child-Pugh分類A又はB）で1,618ng・h/mL、重度肝障害患者（Child-Pugh分類C）で2,172ng・h/mLであった15)（母集団解析）。 #：National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group

3. 16.6.3 高齢者（65歳以上）、性別

本剤を静脈内投与した時、トルバプタンリン酸エステルの薬物動態には年齢及び性別による影響は認められなかった13)（母集団解析）。また、トルバプタンを経口投与した時、トルバプタンの薬物動態には年齢及び性別による影響は認められなかった16)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 ケトコナゾール

健康成人において、強力なCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのCmax及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ3.5倍及び5.4倍になった17)（外国人データ）。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

健康成人において、中等度のCYP3A4の阻害作用を有するフルコナゾール200mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのCmax及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.8倍及び3.0倍になった18)（外国人データ）。,

3. 16.7.3 グレープフルーツジュース

健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するグレープフルーツジュースとトルバプタン60mgの経口併用投与により、トルバプタンのCmax及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.9倍及び1.6倍になった19)（外国人データ）。,

4. 16.7.4 リファンピシン

健康成人において、CYP3A4の誘導作用を有するリファンピシン600mg（反復投与）とトルバプタン240mgの経口併用投与により、トルバプタンのCmax及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1/6及び1/8になった17)（外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

健康成人において、P糖蛋白の基質であるジゴキシン0.25mgとトルバプタン60mgの経口併用投与により、ジゴキシンのCmax及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.3倍及び1.2倍になった。トルバプタンのCmaxとAUCは単独投与と比較していずれも1.1倍になった20)（外国人データ）。

6. 16.7.6 その他

• 健康成人において、OATP1B1/1B3の阻害作用を有するリファンピシン600mg（単回投与）と本剤4mg注5)の併用投与により、トルバプタンリン酸エステルのCmax及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.3倍及び1.9倍になったが、活性の主体であるトルバプタンの薬物動態は影響を受けなかった21)。

• 健康成人において、CYP3A4の基質であるロバスタチン80mgとトルバプタン90mgの経口併用投与により、ロバスタチンのCmax及びAUCは単独投与と比較してそれぞれ1.3倍及び1.4倍になった22)。ロバスタチン80mgとトルバプタン60mgの経口併用投与により、トルバプタンのCmaxとAUCは単独投与と比較していずれも1.2倍になった23)（外国人データ）。

• 不整脈患者において、CYP3A4の基質であるアミオダロン200mgとトルバプタン90mgの経口併用投与により、アミオダロンの薬物動態の変化は単独投与と比較して5%未満であった24)（外国人データ）。

• 健康成人において、CYP2C9の基質であるワルファリン25mgとトルバプタン60mgの経口併用投与により、R-ワルファリンとS-ワルファリンの薬物動態は影響を受けなかった25)（外国人データ）。

• 健康成人において、フロセミド80mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのCmax及びAUCは単独投与と比較していずれも1.2倍になった。ヒドロクロロチアジド100mgとトルバプタン30mgの経口併用投与により、トルバプタンのCmax及びAUCは変化しなかった。トルバプタンはフロセミド及びヒドロクロロチアジドの薬物動態に影響を与えなかった26)（外国人データ）。

• 本薬はCYP2B6の誘導作用を示した27)（in vitro）。

注5)本剤の承認された用量は1日1回16mgである。