18.1 作用機序

**トルバプタンは、バソプレシンV2-受容体拮抗作用を薬理学的特徴とする薬剤であり、腎集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することにより、選択的に水を排泄し、電解質排泄の増加を伴わない利尿作用（水利尿作用）を示す。32)また、多発性のう胞腎においてはバソプレシンによる細胞内cAMPの上昇を抑制することにより、腎容積及び腎のう胞の増大を抑制する。33)

18.2 バソプレシンV2-受容体拮抗作用

トルバプタンは、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞及びラット、イヌ腎臓膜標本において、標識バソプレシンのV2-受容体への結合を濃度依存的に阻害した。また、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞において、それ自身ではcAMPの産生増加を示さず、バソプレシンによるcAMPの産生を抑制したことから、バソプレシンV2-受容体拮抗作用を有していることが示された。ヒトバソプレシンV2-受容体に対する阻害定数は、0.43±0.06nmol/Lであった（in vitro)。34),35)

18.3 利尿作用

トルバプタンは、覚醒ラット及びイヌにおいて、用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。このとき、ループ利尿薬とは異なり、自由水クリアランスが正の値となり、自由水の排泄を増加させた（水利尿作用)。35),36)

18.4 抗浮腫作用

トルバプタンは、ラット浮腫モデルにおいて、カラゲニン誘発足浮腫及びヒスタミン誘発毛細血管透過性の亢進を用量依存的に抑制した。また、覚醒心不全犬において水利尿作用を示し、前負荷を軽減させた。37),38)

18.5 腹水減少作用

トルバプタンは、ラット肝硬変腹水モデルにおいて、腹水の指標である体重及び腹囲を減少させた。39)

18.6 **のう胞腎進行抑制作用

トルバプタンは、多発性のう胞腎の動物モデルであるpcyマウス、Pkd2WS25/-マウス及びPCKラットにおいて腎容積の増大を抑制した。40),41),42)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

健康成人にトルバプタン15～120mgを空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータを表16-1に示す。4)

2. 16.1.2 反復投与

健康成人にトルバプタン30～120mgを空腹時1日1回7日間反復経口投与した時のトルバプタンの血漿中濃度に累積はみられなかった。4)

• 〈心不全における体液貯留〉

心性浮腫患者にトルバプタン15mgを1日1回7日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-2に示す。5)

• 〈肝硬変における体液貯留〉

肝性浮腫患者にトルバプタン7.5mgを1日1回7日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-3に示す。6)

• **〈常染色体優性多発性のう胞腎〉

**常染色体優性多発性のう胞腎患者に1日120mgを2回（90mg、30mg）に分けて7日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-4に示す（外国人データ)。7)

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

• 〈トルバプタンOD錠15mg「トーワ」〉

トルバプタンOD錠15mg「トーワ」とサムスカOD錠15mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（トルバプタンとして15mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用（n＝22）及び水で服用（n＝23））及び食後単回経口投与（水なしで服用（n＝24））して血漿中S-トルバプタン（S体）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。8)

1. (1) 絶食投与（水なしで服用）

2. (2) 絶食投与（水で服用）

3. (3) 食後投与（水なしで服用）

• 〈トルバプタン顆粒1%「トーワ」〉

トルバプタン顆粒1%「トーワ」とサムスカ顆粒1%を、クロスオーバー法によりそれぞれ1.5g（トルバプタンとして15mg）健康成人男子に絶食（n＝24）及び食後（n＝20）単回経口投与して血漿中S-トルバプタン（S体）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。9)

1. (1) 絶食投与

2. (2) 食後投与

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

**健康成人にトルバプタン15mgを単回経口投与した時、空腹時投与に比べ食後投与ではCmax及びAUCはそれぞれ1.3倍及び1.1倍であった。4) 健康成人にトルバプタン60mg又は90mgを単回経口投与した時、空腹時投与に比べ食後投与ではCmaxはそれぞれ1.4倍及び2.0倍、AUCはそれぞれ1.1倍及び1.0倍であった（外国人データ)。10),11)

2. 16.2.2 絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人における経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは56%であった（外国人データ)。12)

16.3 分布

ヒト血漿蛋白結合率は、98.0%以上であった（in vitro、限外ろ過法）。2)

16.4 代謝

トルバプタンは、ヒト肝ミクロゾームチトクロームP450の分子種のうち、主としてCYP3A4により代謝される（in vitro)。13)

16.5 排泄

健康成人に、14C-トルバプタン60mgを空腹時に単回経口投与した時、糞中及び尿中にそれぞれ投与した放射能の58.7%及び40.2%が排泄された。未変化体の糞中及び尿中の回収率は、それぞれ投与量の18.7%及び1%未満であった（外国人データ)。14)

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

腎機能の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min、クレアチニンクリアランス＝30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス＞60mL/min）にトルバプタン60mgを投与した時のAUCは、それぞれ7,360ng・h/mL、6,980ng・h/mL及び3,890ng・h/mLであった。また、血漿中遊離型分率は、それぞれ1.2%、0.6%及び1.0%であった。血漿中遊離型分率を用いて算出した血漿中遊離型濃度のAUCは、クレアチニンクリアランス＜30mL/min、クレアチニンクリアランス＝30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス＞60mL/minでそれぞれ71.8ng・h/mL、36.4ng・h/mL及び37.5ng・h/mLであった（外国人データ)。15)

2. 16.6.2 肝機能障害患者

肝性浮腫患者にトルバプタン15mgを投与した時のAUCは、中等度肝障害患者(Child-Pugh分類A又はB)で1,618ng・h/mL、重度肝障害患者(Child-Pugh分類C)で2,172ng・h/mLであった（母集団解析)。16)

3. 16.6.3 高齢者（65歳以上）、性別

トルバプタンの薬物動態には年齢及び性別による影響は認められなかった。17)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 ケトコナゾール

健康成人において、強力なCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとトルバプタン30mgの併用により、トルバプタンのCmax及びAUCはそれぞれ3.5倍及び5.4倍になった（外国人データ)。18),,

2. 16.7.2 フルコナゾール

健康成人において、中等度のCYP3A4の阻害作用を有するフルコナゾール200mgとトルバプタン30mgの併用により、トルバプタンのCmax及びAUCはそれぞれ1.8倍及び3.0倍になった（外国人データ）。19),,

3. 16.7.3 グレープフルーツジュース

健康成人において、トルバプタン60mgをCYP3A4の阻害作用を有するグレープフルーツジュースにより服用した時、トルバプタンのCmax及びAUCはそれぞれ1.9倍及び1.6倍になった(外国人データ)。20),,

4. 16.7.4 リファンピシン

健康成人において、CYP3A4の誘導作用を有するリファンピシン600mgとトルバプタン240mg注1)の併用により、トルバプタンのCmax及びAUCはそれぞれ1/6及び1/8になった（外国人データ)。18)

5. 16.7.5 ジゴキシン

健康成人において、P糖蛋白の基質であるジゴキシン0.25mgとトルバプタン60mgの併用により、ジゴキシンのCmax及びAUCは、それぞれ1.3倍及び1.2倍になった。トルバプタンのCmaxとAUCは、いずれも1.1倍になった（外国人データ)。21)

6. 16.7.6 その他の薬剤

• 健康成人において、CYP3A4の基質であるロバスタチン80mgとトルバプタン90mgの併用により、ロバスタチンのCmax及びAUCはそれぞれ1.3倍及び1.4倍になった。ロバスタチン80mgとトルバプタン60mgの併用によりトルバプタンのCmaxとAUCはいずれも1.2倍になった（外国人データ)。22),23)

• 不整脈患者において、CYP3A4の基質であるアミオダロン200mgとトルバプタン90mgの併用によるアミオダロンの薬物動態の変化は5%未満であった（外国人データ)。24)

• 健康成人において、CYP2C9の基質であるワルファリン25mgとトルバプタン60mgの併用により、R-ワルファリンとS-ワルファリンの薬物動態は影響を受けなかった（外国人データ)。25)

• 健康成人において、トルバプタン30mgとフロセミド80mgとの併用により、トルバプタンのCmax及びAUCはいずれも1.2倍になった。ヒドロクロロチアジド100mgとの併用により、トルバプタンのCmax及びAUCは変化しなかった。トルバプタンはフロセミド及びヒドロクロロチアジドの薬物動態に影響を与えなかった(外国人データ)。26)

16.8 その他

• 〈トルバプタンOD錠7.5mg「トーワ」〉

トルバプタンOD錠7.5mg「トーワ」は、トルバプタンOD錠15mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。27)

注1)本剤の承認された1日用量は、心不全における体液貯留15mg及び肝硬変における体液貯留7.5mg及び常染色体優性多発性のう胞腎60～120mgである。