18.1 作用機序

アリピプラゾールは、ドパミンD2受容体部分アゴニスト作用、ドパミンD3受容体部分アゴニスト作用、セロトニン5-HT1A受容体部分アゴニスト作用及びセロトニン5-HT2A受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤である。明確な機序は不明であるが、これらの薬理作用が臨床における有用性に寄与しているものと考えられている30)。

18.2 受容体親和性

受容体結合試験で、組換え型ヒトドパミンD2、ヒトドパミンD3、ヒトセロトニン5-HT1A及びヒトセロトニン5-HT2A受容体に対して高い親和性を示し、ヒトドパミンD4、ヒトセロトニン5-HT2C、ヒトセロトニン5-HT7、ラット大脳皮質α1-アドレナリン及びヒトヒスタミンH1受容体に中程度の親和性を示した。ウシ線条体ムスカリンM1、ラット心臓ムスカリンM2及びモルモット回腸ムスカリンM3受容体に対する親和性は低かった31),32),33)（in vitro）。

18.3 ドパミンD2受容体部分アゴニスト作用

ドパミンD2受容体に対して部分アゴニストとして作用した31),34)（in vitro）。マウス及びラットにおいて、ドパミン作動性神経伝達が亢進した状態ではドパミンD2受容体に対してアンタゴニストとして作用し、ドパミン作動性神経伝達が低下した状態ではドパミンD2受容体に対してアゴニストとして作用した34),35)。

18.4 ドパミンD3受容体部分アゴニスト作用

ドパミンD3受容体に対して部分アゴニストとして作用した36)（in vitro）。

18.5 セロトニン5-HT1A受容体部分アゴニスト作用

セロトニン5-HT1A受容体に対して部分アゴニストとして作用した32)（in vitro）。マウス脳内のセロトニン代謝物5-ヒドロキシインドール酢酸含量を減少させ、ラット縫線核のセロトニンニューロン発火を抑制した37)。

18.6 セロトニン5-HT2A受容体アンタゴニスト作用

マウスにおいてセロトニン5-HT2A受容体アゴニストにより誘発される行動変化を抑制した38)。また、セロトニンによるラットP11細胞内Ca2+濃度の増加を抑制した39)（in vitro）。

18.7 統合失調症諸症状に関連する動物モデルでの改善作用

陽性症状の指標と考えられているラット条件回避反応を抑制し、不安症状の指標であると考えられているラットコンフリクト反応を抑制した40)。

18.8 カタレプシー惹起作用

マウス及びラットにおけるアポモルヒネ誘発常同行動抑制作用に対するカタレプシー惹起作用のED50値の用量比は、クロルプロマジン及びハロペリドールより大きかった35)。

18.9 血中プロラクチン濃度を調節する下垂体前葉ドパミンD2受容体に対する作用

ラット下垂体前葉ドパミンD2受容体に対して部分アゴニストとして作用した34)（in vitro）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

健康成人20例にアリピプラゾール6mgを空腹時単回経口投与した時、最終相半減期は約61時間であった（表16-1）2),3)。

2. 16.1.2 反復投与

健康成人15例にアリピプラゾール3mgを食後1日1回14日間反復投与した時、アリピプラゾールの血漿中濃度は投与14日までに定常状態に到達し、反復投与後の消失半減期は約65時間であった（表16-2）4)。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

アリピプラゾール錠3mg「アメル」及びアリピプラゾール散1％「アメル」と各標準製剤について、下記の通りクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5)。

図16-1 血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）

図16-2 血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

健康成人にアリピプラゾール3mgを空腹時又は食後に単回経口投与した時、アリピプラゾールのCmax及びAUCに及ぼす食事の影響は認められなかった6)。

2. 16.2.2 絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人におけるアリピプラゾール経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは87％であった7)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1 分布容積

健康成人における1日1回アリピプラゾール3mg反復経口投与時の分布容積は8.86L/kgであった4)。外国の健康成人におけるアリピプラゾール2mg静脈内投与時の分布容積は4.94L/kgであった8)。

2. 16.3.2 血清蛋白結合率

未変化体の血清蛋白結合率は99％以上で、主としてアルブミンと結合し、蛋白結合においてワルファリンとの結合置換は生じない。また、主代謝物であるOPC-14857の血清蛋白結合率も99％以上である9)（in vitro、平衡透析法）。

16.4 代謝

アリピプラゾールは主に肝臓で代謝され、初回通過効果は少ない。主としてCYP3A4とCYP2D6によって脱水素化と水酸化を受け、またCYP3A4によってN-脱アルキル化を受ける。脱水素体（OPC-14857）が血漿中における主代謝物である。OPC-14857はアリピプラゾール（未変化体）と同様の代謝酵素及び代謝経路によって代謝される10)。定常状態（投与14日目）では未変化体に対するOPC-14857のAUCの割合は約27％である4)。

16.5 排泄

健康成人に14C標識アリピプラゾール20mgを経口投与した時、投与放射能の約27％及び60％がそれぞれ尿中及び糞便中に排泄された。未変化体は糞中に約18％排泄され、尿中には検出されなかった11)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

重度の腎機能障害被験者6例（クレアチニンクリアランス<30mL/min）における試験では、腎機能障害による血中薬物動態への影響は少なかった12)（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

肝機能障害被験者19例（Child-Pugh分類A〜C）における試験では、肝機能障害によるクリアランスへの影響は少なかった13)（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

健康高齢者（65歳以上）にアリピプラゾール15mgを単回経口投与した時のクリアランスは、非高齢者（18〜64歳）よりも約20％低かった14)（外国人データ）。

4. 16.6.4 性別・喫煙

健康成人にアリピプラゾール15mgを単回経口投与した時のアリピプラゾールの薬物動態に性差はみられなかった14)。また、統合失調症患者での母集団解析の結果、喫煙はアリピプラゾールの薬物動態に影響を与える因子ではなかった15)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 キニジン

健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するキニジン166mgとアリピプラゾール10mgの併用により、アリピプラゾールのAUCは107％増加した16)（外国人データ）。

2. 16.7.2 パロキセチン

健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するパロキセチン20mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ39％及び140％増加した17)。

3. 16.7.3 イトラコナゾール

健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するイトラコナゾール100mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ19％及び48％増加した18)。

4. 16.7.4 ケトコナゾール

健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとアリピプラゾール15mgの併用により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ37％及び63％増加した19)（外国人データ）。

5. 16.7.5 カルバマゼピン

統合失調症又は統合失調感情障害患者において、CYP3A4の誘導作用を有するカルバマゼピン400mgとアリピプラゾール30mgの併用投与により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ68％及び73％低下した20)（外国人データ）。

6. 16.7.6 活性炭

健康成人において、アリピプラゾール15mg投与1時間後の活性炭50g投与で、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ41％及び51％低下した21)（外国人データ）。

16.8 その他

アリピプラゾール錠6mg「アメル」、アリピプラゾール錠12mg「アメル」及びアリピプラゾール錠24mg「アメル」について、それぞれ「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づき、アリピプラゾール錠3mg「アメル」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた22)。