不眠症における入眠困難の改善
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者
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2.2 高度な肝機能障害患者,
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2.3 フルボキサミンマレイン酸塩を投与中の患者,
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。
使用上の注意
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8.1 本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
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8.2 本剤の投与にあたっては、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。またその後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で投与継続の要否を検討すること。,,,
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8.3 本剤の投与により、プロラクチン上昇があらわれることがあるので、月経異常、乳汁漏出又は性欲減退等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 高度の睡眠時無呼吸症候群患者
これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。
- 9.1.2 脳に器質的障害のある患者
これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 高度な肝機能障害患者
投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,
- 9.3.2 軽度から中等度の肝機能障害患者
本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットによる生殖試験（150mg/kg/日以上）において、胎児の横隔膜ヘルニア、骨格変異等の催奇形性がみられている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットでは乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがある。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| プロラクチン上昇注） | 頻度不明 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 | — |
| 悪夢 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 1〜5%未満 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 眠気 | 1〜5%未満 | — |
| 自殺企図 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであり、ヒトメラトニンMT1及びMT2受容体に対する親和性（Ki値）はそれぞれ14.0pmol/L及び112pmol/L、フォルスコリン誘発cAMP生成反応を指標にしたアゴニスト活性のIC50値はそれぞれ21.2pmol/L及び53.4pmol/Lである15) 。ラメルテオンはGABAA受容体をはじめとするGABA、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン及びアセチルコリンなどの神経伝達物質受容体に対して、10μmol/Lの濃度で検出可能な親和性を示さない15) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 生物学的同等性試験
ラメルテオン錠8mg「日新」とロゼレム錠8mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラメルテオンとして8mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中主代謝物M-Ⅱ濃度及び血漿中ラメルテオン（未変化体）濃度を測定した。生物学的同等性評価パラメータである血漿中M-ⅡのCmax及びAUC0-12の薬剤間差の90%信頼区間は、生物学的同等性の判定基準log（0.80）～log（1.25）を満たした。また、副次評価対象物である血漿中ラメルテオンのCmax及びAUC0-12の薬剤間差の90%信頼区間は、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であった。 以上より、ラメルテオン錠8mg「日新」とロゼレム錠8mgは生物学的に同等であると判断した1) 。
- （1）主代謝物M-Ⅱ
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-12 （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） | |
| ラメルテオン錠 8mg「日新」 | 209.6±64.0 | 90.4825 ±25.5743 | 0.71±0.22 | 2.18±0.37 |
| ロゼレム錠8mg | 207.7±61.3 | 85.5236 ±23.6876 | 0.82±0.35 | 2.19±0.37 |
| （Mean±S.D., n=44） | ||||
- （2）ラメルテオン（未変化体）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-12 （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） | |
| ラメルテオン錠 8mg「日新」 | 4.000±3.396 | 4.4492 ±3.6741 | 0.56±0.20 | 1.19±0.25 |
| ロゼレム錠8mg | 5.061±9.176 | 4.0564 ±4.3335 | 0.67±0.26 | 1.18±0.27 |
| （Mean±S.D., n=44） | ||||
- 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人（18例）にラメルテオン8mgを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、食後投与では空腹時投与に比べ未変化体のCmaxは16%低下した。また、M-ⅡのCmaxは26%低下、Tmaxは1時間の延長がみられた2) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 高齢者における薬物動態
高齢者にラメルテオン16mg注）を単回経口投与したとき、未変化体のCmax、AUC0-inf及びt1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.9倍及び1.7倍であった。M-ⅡのAUC0-inf及びt1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.4倍、Cmaxはほぼ同様であった3) 。
- 16.6.2 肝機能障害患者における薬物動態
軽度、中等度の肝障害患者にラメルテオン16mg注）を反復経口投与したとき、未変化体のCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ2.5倍、3.6倍及び1.4倍並びに8.4倍、10.7倍及び2.5倍であった。M-ⅡのCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ0.9倍、1.3倍及び1.2倍並びに0.8倍、1.0倍及び1.7倍であった。なお、高度の肝障害患者における薬物動態は検討されていない4) （外国人データ）。,,
- 16.6.3 腎機能障害患者における薬物動態
軽度、中等度及び高度の腎障害患者、慢性的な血液透析患者にラメルテオン16mg注）を反復経口投与したとき、未変化体及びM-ⅡのCmax、AUC0-τは、健康成人と比べ差はみられなかった。t1/2は、高度の腎障害患者において未変化体、M-Ⅱいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-Ⅱで1.4倍であった5) （外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 フルボキサミン
健康成人（23例）を対象に、ラメルテオン8mgをフルボキサミン（CYP1A2阻害剤）1日1回200mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約2,700%及び8,200%増加し、M-Ⅱでそれぞれ約66%減少、31%増加した。一方、フルボキサミンの薬物動態には併用による影響は認められなかった6) （外国人データ）。,
- 16.7.2 フルコナゾール
健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン16mg注）をフルコナゾール（CYP2C9阻害剤）4日間反復経口投与（1日目は400mg、その後1日1回200mg）の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約144%及び152%、M-Ⅱでそれぞれ約55%及び199%増加した。t1/2は未変化体及びM-Ⅱでそれぞれ33%及び94%延長した7) （外国人データ）。
- 16.7.3 ケトコナゾール
健康成人（26例）を対象に、ラメルテオン16mg注）をケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）1日2回200mgの4日間反復経口投与の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約36%及び84%、M-Ⅱでそれぞれ約23%及び93%増加した。t1/2は未変化体及びM-Ⅱでそれぞれ31%及び52%延長した8) （外国人データ）。
- 16.7.4 リファンピシン
健康成人（27例）を対象に、ラメルテオン32mg注）をリファンピシン（CYP誘導剤）1日1回600mgの11日間反復経口投与の11日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約82%及び81%、M-Ⅱでそれぞれ約81%及び89%減少した9) （外国人データ）。
注）承認用量は1回8mgである。