ファブリー病
【警告】
本剤投与により重篤なアナフィラキシーが発現する可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なinfusion related reactionが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,,,
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対するアナフィラキシーショックの既往歴のある患者,,,
効能・効果
用法・用量
通常、アガルシダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、1回体重1kgあたり0.2mgを隔週、点滴静注する。
使用上の注意
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8.1 本剤はたん白質製剤であるため、アナフィラキシーショックが起きる可能性は否定できない。このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。,,,
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8.2 本剤の投与中又は投与終了後1時間以内にinfusion related reactionがあらわれることがある。主な症状は発熱、倦怠感、四肢疼痛、胸部不快感、悪寒、顔面潮紅であり、頭痛、呼吸困難、腹痛、嘔気、胸痛、そう痒、浮腫、じん麻疹等のアレルギー反応を伴うこともある。Infusion related reactionは、通常本剤による治療開始2～4ヵ月で発現するが、1年以降に発現する例も報告されている。本剤投与中にinfusion related reactionがあらわれた場合には、必要に応じて投与を中断し、適切な処置（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤投与等）を行うこと。処置後は経過を観察し、投与再開に際しては以下を考慮すること。,,,,
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Infusion related reactionが不変又は悪化した場合には、投与を再開しないこと。Infusion related reactionに対する追加処置を考慮すること。
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Infusion related reactionが軽快又は消失した場合、投与再開を考慮すること。再開の場合、必要に応じ、投与速度を中断前の1/2を目安として下げること。
- 8.3 Infusion related reactionが発現した患者への次回投与に際しては、以下を考慮すること。,
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前投薬（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤等を本剤投与1～3時間前に投与）の処置を行うこと。
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前投薬等の処置を行ってもinfusion related reactionが軽減しない症例において、同処置を実施した上で本剤を1～5分間投与して中断し、約5分後に投与を再開することによりinfusion related reactionが軽減された例がある。
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8.4 心臓にファブリー病の病変が認められる患者において、本剤の投与中又は投与終了後24時間以内に、infusion related reactionに関連して、心房細動、心室性期外収縮、頻脈性不整脈、心筋虚血、心不全等があらわれたとの報告がある。このような症状があらわれた場合には、投与を中断し、適切な処置を行うこと。,
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8.5 本剤の投与により、アガルシダーゼ アルファ（遺伝子組換え）に対するIgG抗体が産生し、効果が減弱した例が報告されている。これらの大部分では、本剤の投与を継続することにより効果が回復したが、回復がみられない例もあった。本剤投与中に、疼痛の悪化など効果の減弱がみられた患者では他の治療法に切り替えることも考慮すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対する過敏症の既往歴のある患者,
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を考慮しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| AST上昇 | 頻度不明 | — |
| CK上昇 | 頻度不明 | — |
| LDH上昇 | 頻度不明 | — |
| アレルギー反応 | 5%以上 | — |
| いびき | 頻度不明 | — |
| インフルエンザ様症状 | 頻度不明 | — |
| クレアチニンクリアランス低下 | 頻度不明 | — |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 | — |
| ざ瘡 | 5%以上 | — |
| しびれ感 | 頻度不明 | — |
| じん麻疹 | 頻度不明 | — |
| そう痒 | 5%以上 | — |
| パニック発作 | 頻度不明 | — |
| ピリピリ感） | 5%以上 | — |
| めまい | 5%以上 | — |
| 下痢 | 5%以上 | — |
| 下肢痛等）（11.7%） | 5%以上 | — |
| 不眠 | 頻度不明 | — |
| 低酸素血症 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 5%以上 | — |
| 傾眠 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 呼吸不全 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 咽頭炎 | 頻度不明 | — |
| 咽頭絞扼感 | 5%以上 | — |
| 喉頭炎 | 頻度不明 | — |
| 嗄声 | 頻度不明 | — |
| 嗅覚錯誤 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嘔気（11.7%） | 5%以上 | — |
| 好酸球増多 | 頻度不明 | — |
| 悪寒（20.8%） | 5%以上 | — |
| 情動変動 | 頻度不明 | — |
| 振戦 | 頻度不明 | — |
| 流涙 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 5%以上 | — |
| 温度感覚変化 | 頻度不明 | — |
| 熱不耐性 | 5%以上 | — |
| 熱感 | 頻度不明 | — |
| 異常感覚（冷感 | 5%以上 | — |
| 疲労感 | 5%以上 | — |
| 疼痛（四肢疼痛 | 5%以上 | — |
| 発熱（19.5%） | 5%以上 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 皮膚剥離 | 頻度不明 | — |
| 眩暈 | 頻度不明 | — |
| 眼窩周囲浮腫 | 頻度不明 | — |
| 瞬きが増える | 頻度不明 | — |
| 知覚不全 | 頻度不明 | — |
| 神経痛 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 紅斑性発疹 | 5%以上 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 網状皮斑 | 頻度不明 | — |
| 耳鳴 | 頻度不明 | — |
| 肺うっ血 | 頻度不明 | — |
| 胃部不快感 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 5%以上 | — |
| 胸痛 | 5%以上 | — |
| 胸部不快感 | 頻度不明 | — |
| 胸部圧迫感 | 頻度不明 | — |
| 脱毛 | 頻度不明 | — |
| 腎機能異常 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 5%以上 | — |
| 血圧上昇 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 5%以上 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 顔面潮紅（ほてり）（20.8%） | 5%以上 | — |
| 骨痛 | 頻度不明 | — |
| 鼻炎 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アガルシダーゼ アルファ（遺伝子組換え）は、ヒトリソソーム加水分解酵素であり、CTHの末端にα-グリコシド結合したガラクトース残基を切り離す酵素活性を有する。糖たん白質であるアガルシダーゼ アルファ（遺伝子組換え）は、その糖鎖のマンノース-6-リン酸残基が細胞表面のマンノース-6-リン酸レセプターに結合することにより細胞内に取り込まれる6)。
18.2 組織中CTH量に対する効果
アガルシダーゼ アルファ（遺伝子組換え）をα-ガラクトシダーゼAノックアウトマウスに投与した時、肝臓、心臓及び腎臓等に分布し、これらの臓器に蓄積したCTHの量が減少した。
薬物動態
16.1 血中濃度
日本人男性ファブリー病患者に、本剤0.2mg/kgを40分間で点滴静脈内投与した場合の血漿中α-ガラクトシダーゼA活性は、約40分後に最大値を示した後速やかに消失し、投与8時間後にはほぼ投与前の値に低下した。12回目投与時では、初回投与時に比較してCmax及びAUC0-∞の減少が認められ、T1/2の延長がみられた。
| 投与回数 | 例数 | Cmax （U/mL） | AUC0-∞ （U・min/mL） | T1/2 （min） |
|---|---|---|---|---|
| 初回 | 12 | 5,169±993 | 364,277±82,827 | 56±13 |
| 12回目 | 11 | 3,030±1,963 | 334,225±210,487 | 134±87 |
| 平均値±標準偏差 | ||||
16.3 分布
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16.3.1 米国において、男性ファブリー病患者10例に本剤を0.007～0.110mg/kg注）静脈内投与し、44時間後に肝バイオプシーを行って本剤の分布を調べたところ、投与量の8.5～32.4%が肝臓に分布していることが認められた1)（外国人データ）。
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16.3.2 ラットに本剤の125I標識体を0.13及び1.28mg/kgの用量で単回静脈内投与して組織中放射能濃度を測定した。放射能は、投与後4時間において特に肝臓に高濃度で分布し、この放射能の大部分はたん白成分由来であった。
16.5 排泄
ラットに本剤の125I標識体を0.13及び1.28mg/kgの用量で単回静脈内投与した時、投与後24時間までに投与放射能量の61.6～78.8%が尿中に排泄された。 注）本剤の承認された1日通常用量は0.2mg/kgである。