骨粗鬆症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 食道狭窄又はアカラシア（食道弛緩不能症）等の食道通過を遅延させる障害のある患者 ［本剤の食道通過が遅延することにより、食道局所における副作用発現の危険性が高くなる。］
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2.2 本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.3 低カルシウム血症の患者［血清カルシウム値が低下し低カルシウム血症の症状が悪化するおそれがある。］
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2.4 服用時に立位あるいは坐位を30分以上保てない患者,
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2.5 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.6 高度な腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：約30mL/分未満）のある患者1),
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはリセドロン酸ナトリウムとして2.5mgを1日1回、起床時に十分量（約180mL）の水とともに経口投与する。 なお、服用後少なくとも30分は横にならず、水以外の飲食並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。
使用上の注意
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8.1 患者の食事によるカルシウム、ビタミンDの摂取が不十分な場合は、カルシウム又はビタミンDを補給すること。ただし、カルシウム補給剤及びカルシウム、アルミニウム、マグネシウム含有製剤は、本剤の吸収を妨げることがあるので、服用時刻を変えて服用させること。
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8.2 ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがある。報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること。
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8.3 ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告がある。これらの報告では、耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること。
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8.4 ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部、鼠径部、前腕部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 嚥下困難がある患者又は食道、胃、十二指腸の潰瘍又は食道炎等の上部消化管障害がある患者
食道通過の遅延又は上部消化管粘膜刺激による基礎疾患の悪化をきたすおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
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9.2.1 高度腎機能障害患者
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(1) 投与しないこと。クレアチニンクリアランス値が約30mL/分未満の患者では排泄が遅延するおそれがある1)。,
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(2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/分/1.73m2未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある2)。
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9.2.2 中等度又は軽度の腎機能障害患者
排泄が遅延するおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡並びに胎児の骨化遅延等がみられている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与後授乳された乳児への移行がわずかに認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 1〜5%未満 | — |
| AST増加 | 1〜5%未満 | — |
| BUN増加 | 1%未満 | — |
| LDH増加 | 1〜5%未満 | — |
| γ－GTP増加 | 1〜5%未満 | — |
| おくび | 1%未満 | — |
| じん麻疹 | 1%未満 | — |
| そう痒症 | 1%未満 | — |
| ぶどう膜炎 | 1%未満 | — |
| ほてり | 1%未満 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| リンパ球数増加 | 1〜5%未満 | — |
| 上腹部痛 | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 1%未満 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 傾眠 | 1%未満 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 十二指腸炎 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 1〜5%未満 | — |
| 口渇 | 1%未満 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 1%未満 | — |
| 四肢等） | 1%未満 | — |
| 好中球数減少 | 1〜5%未満 | — |
| 尿中β2ミクログロブリン増加 | 1〜5%未満 | — |
| 尿潜血陽性 | 1〜5%未満 | — |
| 悪心 | 1〜5%未満 | — |
| 感覚減退（しびれ） | 1%未満 | — |
| 歯肉腫脹 | 頻度不明 | — |
| 浮腫（顔面 | 1%未満 | — |
| 消化不良（胸やけ） | 1〜5%未満 | — |
| 無力症（疲労 | 1%未満 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 1%未満 | — |
| 白血球数減少 | 1〜5%未満 | — |
| 皮膚炎（水疱性を含む） | 頻度不明 | — |
| 眼痛 | 1%未満 | — |
| 筋・骨格痛（関節痛 | 1〜5%未満 | — |
| 筋痛 | 1〜5%未満 | — |
| 紅斑 | 1%未満 | — |
| 耳鳴 | 1%未満 | — |
| 胃不快感 | 5%以上 | — |
| 胃炎 | 1〜5%未満 | — |
| 背部痛 | 1〜5%未満 | — |
| 脱力等） | 1%未満 | — |
| 脱毛 | 頻度不明 | — |
| 腹部膨満感 | 1〜5%未満 | — |
| 舌炎 | 頻度不明 | — |
| 血中AL-P増加 | 1〜5%未満 | — |
| 血中AL-P減少 | 1%未満 | — |
| 血中カルシウム減少 | 1%未満 | — |
| 血中リン減少 | 1%未満 | — |
| 血圧上昇 | 1%未満 | — |
| 血管性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 1〜5%未満 | — |
| 軟便 | 1%未満 | — |
| 霧視 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 1%未満 | — |
| 頸部痛等） | 1〜5%未満 | — |
| 食欲不振 | 1%未満 | — |
| 骨痛 | 1〜5%未満 | — |
| 鼓腸 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
以下の種々の作用により、リセドロン酸ナトリウムは破骨細胞の機能阻害作用を示し、骨吸収を抑制して骨代謝回転を抑制すると考えられる。
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マウス頭頂骨器官培養系において、骨吸収抑制作用が認められている。
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鶏の単離破骨細胞を用いた骨吸収評価系においても抑制作用が認められている。
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破骨細胞類縁のマクロファージ系細胞を用いた検討において、蛋白のプレニル化阻害、アポトーシスの誘導が認められている。
18.2 病態モデルを用いた骨量減少に対する薬理作用
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18.2.1 骨減少モデルである卵巣摘除ラットにおいて、骨密度及び骨強度の低下を抑制する。また、尿中デオキシピリジノリン／クレアチニンの上昇を抑制する。
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18.2.2 リモデリング動物である卵巣摘除ミニブタにおいて、骨密度上昇率の低下を抑制し、骨強度を増加させる。また、尿中N-テロペプチド／クレアチニン、血清オステオカルシンを共に抑制する。
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18.2.3 不動化により骨減少が生じるラット後肢固定モデル（不動化ラット）において、骨密度及び骨強度の低下を抑制する14)。
18.3 骨の質に対する影響
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18.3.1 卵巣摘除ラット及び卵巣摘除ミニブタにおいて、骨密度と骨強度との間の正の相関関係の維持が認められている。
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18.3.2 卵巣摘除ラット、卵巣摘除ミニブタ及び不動化ラットにおいて、類骨幅への影響は認められていない14)。
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18.3.3 成長期ラットにおいて、骨吸収抑制作用が認められているが、骨石灰化抑制の指標となる成長板肥厚作用は認められていない。
18.4 骨折治癒に対する影響
ビーグル犬骨折治癒モデルにおいて、1.0mg/kg/日投与により骨折治癒の遅延が認められているが、0.1mg/kg/日注）投与では骨折治癒の遅延は認められていない。 注)0.1mg/kg：体表面積換算で国内臨床用量2.5mgに相当する。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人男性にリセドロン酸ナトリウムとして2.5mg又は5mg注）を絶食下単回経口投与した時の血漿中濃度のパラメータ及び累積尿中排泄率は下表のとおりである3)。
| 投与量（㎎） | n | Tmax(h) | Cmax(ng/mL) | AUC0-24(ng・h/mL) | t1/2(h) | 累積尿中排泄率（%） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2.5 | 6 | 1.67±0.82 | 0.96±0.46 | 2.90±1.54 | 1.52±0.32 | 0.37±0.17 |
| 5 | 6 | 1.42±0.92 | 2.05±0.83 | 6.49±3.43 | 1.61±0.31 | 0.43±0.23 |
| （平均値±標準偏差、t1/2はTmaxから投与8時間後までの消失相の半減期） | ||||||
また、65歳以上の健康な高齢者女性及び男性にリセドロン酸ナトリウムとして5mg注）を絶食下単回経口投与した時の血清中濃度推移及び累積尿中排泄率は下表のとおりであり、高齢者のCmax、AUC0-24及び累積尿中排泄率は非高齢者と比較して高かった。なお、高齢者女性と男性との間に差は認められていない。
| 対象 | n | 年齢（歳） | Tmax（h） | Cmax（ng/mL） | AUC0-24（ng・h/mL） | t1/2（h） | 累積尿中排泄率（％） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 高齢者 女性 | 6 | 66.8±1.5 | 1.33±0.75 | 5.11±3.28 | 22.30±14.87 | 1.51±0.23 | 1.18±1.06 |
| 高齢者 男性 | 6 | 68.7±4.5 | 1.17±0.68 | 5.55±5.33 | 20.54±19.94 | 1.75±0.14 | 1.18±0.77 |
| （平均値±標準偏差、t1/2はTmaxから投与8時間後までの消失相の半減期） | |||||||
- 16.1.2 反復投与
骨粗鬆症患者を対象として、リセドロン酸ナトリウムとして5mg注）を1日1回起床時に24週間反復経口投与した時、投与24時間後の血清中濃度は投与8週目以降増加する傾向はなく、血清中濃度推移からは蓄積性はないと考えられる4)。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男性にリセドロン酸ナトリウムとして5mg注）を単回経口投与した時、食後投与では絶食時投与と比較してCmax及びAUC0-24は大きく減少し、本剤の吸収は食事の影響を大きく受けることが示唆されている5)。,
| 投与条件 | 血漿中濃度Cmax（ng/mL） | 血漿中濃度AUC0-24（ng・h/mL） |
|---|---|---|
| 絶食時投与 | 2.85±1.46 | 10.42±6.20 |
| 食前30分投与 | 2.11±1.25 | 3.83±2.27 |
| 食後30分投与 | 0.19±0.13 | 0.67±0.51 |
| 食後3時間投与 | 0.38±0.23 | 1.52±1.50 |
| （n=11、平均値±標準偏差） | ||
- 16.2.2 飲料の影響
リセドロン酸ナトリウムをジュース、コーヒー又は紅茶に溶解すると、それぞれ38～45%、20%又は68%の割合で不溶性の錯体を形成することが確認されている（in vitro）。また、類薬でオレンジジュースやコーヒーとともに服用したときに生物学的利用率が低下することが報告されている。,
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
*腎機能の程度が異なる外国人成人21例を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして30mg注）を単回経口投与した試験の結果、クレアチニンクリアランス（CLCR）と腎クリアランス（CLr）の間には相関関係が認められ、CLCRの低下にしたがってCLrは低下した。この相関関係より高度な腎機能障害（CLCR<30mL/分）の患者ではCLrが70%以上減少すると推定される1)。,,
注）国内における承認用量は1日1回2.5mgである。