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*〈ニンラーロカプセル0.5mg〉
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多発性骨髄腫における維持療法
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〈ニンラーロカプセル2.3mg、3mg、4mg〉
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再発又は難治性の多発性骨髄腫
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多発性骨髄腫における維持療法
【警告】
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
- 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用において、通常、成人にはイキサゾミブとして1日1回4mgを空腹時に週1回、3週間（1、8及び15日目）経口投与した後、13日間休薬（16〜28日目）する。この4週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
- 〈多発性骨髄腫における維持療法〉
通常、成人には1日1回、本剤を空腹時に週1回、3週間（1、8及び15日目）経口投与した後、13日間休薬（16〜28日目）する。この4週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。本剤の投与量は、4サイクルまではイキサゾミブとして3㎎、5サイクル以降はイキサゾミブとして4mgとする。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
血小板減少症があらわれることがあるので、本剤の投与中は定期的に血液学的検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。,,
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超）
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
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9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。ラットにおいてAUC比較で臨床曝露量を下回る用量で精巣毒性が認められた。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギにおいて、AUC比較で臨床曝露量の1.8倍に相当する用量で催奇形性（胎児の尾椎異常及び短尾）が認められた。,
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行は不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| AL-P増加 | 頻度不明 | — |
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 | — |
| インフルエンザ様疾患 | 頻度不明 | — |
| うつ病 | 頻度不明 | — |
| クッシング様症状 | 頻度不明 | — |
| ざ瘡様皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| しゃっくり | 頻度不明 | — |
| そう痒性皮疹 | 頻度不明 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| リンパ球減少症 | 頻度不明 | — |
| 上腹部痛 | 頻度不明 | — |
| 下痢（23.0%） | 頻度不明 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低カルシウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低血圧 | 頻度不明 | — |
| 体重増加 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 傾眠 | 頻度不明 | — |
| 全身性そう痒症 | 頻度不明 | — |
| 剥脱性皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 口腔内潰瘍形成 | 頻度不明 | — |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 | — |
| 味覚減退 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 嗜眠 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 回転性めまい | 頻度不明 | — |
| 多汗症 | 頻度不明 | — |
| 好中球減少症 | 頻度不明 | — |
| 急性熱性好中球性皮膚症（Sweet症候群） | 頻度不明 | — |
| 悪心（24.1%） | 頻度不明 | — |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 | — |
| 挫傷 | 頻度不明 | — |
| 振戦 | 頻度不明 | — |
| 放屁 | 頻度不明 | — |
| 易刺激性 | 頻度不明 | — |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 末梢腫脹 | 頻度不明 | — |
| 気分動揺 | 頻度不明 | — |
| 気分変化 | 頻度不明 | — |
| 汎血球減少症 | 頻度不明 | — |
| 注意力障害 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 深部静脈血栓症 | 頻度不明 | — |
| 潮紅 | 頻度不明 | — |
| 激越 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 疲労 | 頻度不明 | — |
| 疼痛 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 白内障 | 頻度不明 | — |
| 白血球減少症 | 頻度不明 | — |
| 眼乾燥 | 頻度不明 | — |
| 眼刺激 | 頻度不明 | — |
| 神経痛 | 頻度不明 | — |
| 筋力低下 | 頻度不明 | — |
| 筋痙縮 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 紅斑性皮疹 | 頻度不明 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 耳鳴 | 頻度不明 | — |
| 肺塞栓症 | 頻度不明 | — |
| 胃炎 | 頻度不明 | — |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症 | 頻度不明 | — |
| 腎不全 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 腹部膨満 | 頻度不明 | — |
| 薬疹 | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 | — |
| 血管性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 錯乱状態 | 頻度不明 | — |
| 錯感覚 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 関節腫脹 | 頻度不明 | — |
| 霧視 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 高血圧 | 頻度不明 | — |
| 高血糖 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
イキサゾミブは20Sプロテアソームのβ5サブユニットに結合し、キモトリプシン様活性を阻害することにより、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍増殖を抑制すると考えられている11),12)。
18.2 抗腫瘍効果
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18.2.1 ヒト多発性骨髄腫（MM）由来細胞株（MM.1S、NCI-H929、RPMI-8226等）及びMM患者由来のMM細胞に対し増殖抑制作用を示した（in vitro）11),12)。
-
18.2.2 MM.1S細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo）11)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単独投与
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者にイキサゾミブとして1日1回4mgを週1回、3週間経口投与時注1）の本剤の血漿中濃度を測定した。1日目及び15日目共に、本剤の血漿中濃度は投与後約2時間までに最高値に達し、その後多相性の指数関数的な消失プロファイルを示した。投与15日目における本剤の終末相半減期は約6日であり、また、平均蓄積比は約2であった1)。
| パラメータ | 1日目 | 15日目 |
|---|---|---|
| N | 7 | 5 |
| Tmax（hr）注） | 1.08（0.48-7.17） | 1.83（0.25-3.25） |
| Cmax（ng/mL） | 65.3（61） | 68.8（68） |
| AUC0-168（ng・hr/mL） | 1071（79） | 1588（60） |
| 幾何平均（%変動係数）、注）：中央値（最小値-最大値）、AUC0-168：投与後168時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、Cmax：最高血漿中濃度、Tmax：Cmax到達時間 | ||
- 16.1.2 併用投与
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者にレナリドミド及びデキサメタゾン併用下、イキサゾミブとして1日1回4mgを週1回、3週間経口投与時の本剤の血漿中濃度を測定した。1日目及び15日目共に、本剤の血漿中濃度は投与後約2時間までに最高値に達し、その後多相性の指数関数的な消失プロファイルを示した。投与15日目における本剤の終末相半減期は5.2日であり、また、平均蓄積比は1.78であった1)。
| パラメータ | 1日目 | 15日目 |
|---|---|---|
| N | 7 | 6 |
| Tmax（hr）注） | 1.45（1.00-7.17） | 1.38（0.47-7.08） |
| Cmax（ng/mL） | 32.9（52） | 34.5（95） |
| AUC0-168（ng・hr/mL） | 564（41） | 1086（54） |
| 幾何平均（%変動係数）、注）：中央値（最小値-最大値）、AUC0-168：投与後168時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、Cmax：最高血漿中濃度、Tmax：Cmax到達時間 | ||
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
本剤4mg注1）を進行がん患者15例に高脂肪食摂取後に投与した時のCmax及びAUCは、空腹時投与時と比較してそれぞれ69%、28%減少した2)（外国人データ）。
16.3 分布
本剤は高い血漿蛋白結合率（99%）を示した。また、本剤は赤血球に多く分布し、AUCに基づく血液−血漿分配比は約10であった3)（外国人データ）。
16.4 代謝
-
16.4.1 本剤の放射性標識体を経口投与した時、血漿中に認められた放射能の70%を未変化体が占めていた4)（外国人データ）。
-
16.4.2 臨床用量における血漿中濃度付近のイキサゾミブの代謝には主にCYP以外の蛋白が関与し、特定のCYP分子種が関与しないことが示唆された。臨床用量における血漿中濃度より高いイキサゾミブ濃度（10μmol/L）では、各CYP分子種の寄与率はCYP3A4が42.3%、1A2が26.1%、2B6が16.0%、2C8が6.0%、2D6が4.8%、2C19が4.8%、2C9が1%未満であった（in vitro）5)。
16.5 排泄
本剤の放射性標識体を進行がん患者5例に単回経口投与した時、投与後34日までに投与した放射能の62%が尿中に、22%が糞中に排泄された。また、投与後7日までに尿中に回収された未変化体は投与量の3.2%であった4)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
本剤3mg注1）を重度腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）を有する患者14例又は血液透析を要する末期腎不全を有する患者6例に投与時の非結合型のAUCは、本剤3mgを腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが90mL/min以上）18例に投与した時と比較して38%高かった。また、本剤は血液透析により除去されないことが示唆された7)（外国人データ）。
- 16.6.2 肝機能障害患者
本剤2.3mg注1）を中等度肝機能障害（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超3倍以下）を有する患者13例及び本剤1.5mg注1）を重度肝機能障害（総ビリルビン値が基準値上限の3倍超）を有する患者18例に投与時の用量補正した非結合型のAUCは、本剤4mgを肝機能正常患者12例に投与した時と比較してそれぞれ32%及び23%高かった6)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 リファンピシン
リファンピシン600mgを進行がん患者16例に1日1回反復投与時に、本剤4mg注1）を併用投与した時、本剤のCmaxが54%、AUCが74%減少した2)（外国人データ）。
- 16.7.2 その他の薬剤
クラリスロマイシン500mgを進行がん患者15例に1日2回反復投与時に、本剤2.5mg注1）を併用投与した時、本剤のCmax及びAUCに対する明確な影響は認められなかった（本剤のCmaxが4%減少、AUCが11%増加した。）2)（外国人データ）。
注1）本剤の承認用法・用量はレナリドミド及びデキサメタゾンとの併用の場合は1日1回4㎎を週1回、3週間経口投与の後、13日間休薬、単独投与の場合は最初の4サイクルは1日1回3㎎、5サイクル以降は1日1回4㎎を週1回、3週間経口投与の後、13日間休薬である。