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胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制、非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制
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*下記におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、免疫性血小板減少症、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 アタザナビル硫酸塩、リルピビリン塩酸塩を投与中の患者
効能・効果
用法・用量
- 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍〉
通常、成人にはボノプラザンとして1回20mgを1日1回経口投与する。なお、通常、胃潰瘍では8週間まで、十二指腸潰瘍では6週間までの投与とする。
- 〈逆流性食道炎〉
通常、成人にはボノプラザンとして1回20mgを1日1回経口投与する。なお、通常4週間までの投与とし、効果不十分の場合は8週間まで投与することができる。 さらに、再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法においては、1回10mgを1日1回経口投与するが、効果不十分の場合は、1回20mgを1日1回経口投与することができる。
- 〈低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
通常、成人にはボノプラザンとして1回10mgを1日1回経口投与する。
- 〈非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
通常、成人にはボノプラザンとして1回10mgを1日1回経口投与する。
- 〈ヘリコバクター・ピロリの除菌の補助〉
通常、成人にはボノプラザンとして1回20mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回200mg（力価）の3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。なお、クラリスロマイシンは、必要に応じて適宜増量することができる。ただし、1回400mg（力価）1日2回を上限とする。 プロトンポンプインヒビター、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの3剤投与によるヘリコバクター・ピロリの除菌治療が不成功の場合は、これに代わる治療として、通常、成人にはボノプラザンとして1回20mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びメトロニダゾールとして1回250mgの3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
- 8.1 本剤の長期投与にあたっては、定期的に内視鏡検査を実施するなど観察を十分行うこと。
- 〈逆流性食道炎〉
- 8.2 維持療法においては、再発・再燃を繰り返す患者に対し投与することとし、本来維持療法の必要のない患者に投与することのないよう留意すること。寛解状態が長期にわたり継続する症例で、再発するおそれがないと判断される場合は1回20mgから1回10mgへの減量又は休薬を考慮すること。
9.2 腎機能障害患者
本剤の排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。
9.3 肝機能障害患者
本剤の代謝、排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、最大臨床用量（40mg/日）におけるボノプラザンの曝露量（AUC）の約28倍を超える曝露量で、胎児体重及び胎盤重量の低値、外表異常（肛門狭窄及び尾の異常）、並びに内臓異常（膜性部心室中隔欠損及び鎖骨下動脈起始異常）が認められている。
9.6 授乳婦
*治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。健康授乳婦にボノプラザン20mgを1日1回又は1日2回4日間経口投与したとき、それぞれ投与量の0.012％又は0.023％が母乳中に移行した1)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に高齢者では肝機能、腎機能等の生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| AL-P | 1〜5%未満 | — |
| ALT | 1〜5%未満 | — |
| AST | 1〜5%未満 | — |
| LDH | 1〜5%未満 | — |
| γ-GTPの上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 好酸球増多 | 1〜5%未満 | — |
| 悪心 | 1〜5%未満 | — |
| 浮腫 | 1〜5%未満 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 腹部膨満感 | 1〜5%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ボノプラザンは酸による活性化を必要とせず、可逆的でカリウムイオンに競合的な様式でH＋, K＋-ATPaseを阻害する。ボノプラザンは塩基性が強く胃壁細胞の酸生成部位に長時間残存して胃酸生成を抑制する。消化管上部の粘膜損傷形成に対して、ボノプラザンは強い抑制作用を示す。ボノプラザンは抗ヘリコバクター・ピロリ活性及びヘリコバクター・ピロリウレアーゼ阻害活性は示さない28)。
18.2 胃酸分泌抑制作用
健康成人男性において、ボノプラザン10mg又は20mgの7日間反復投与により24時間中に胃内pHが4以上を示す時間の割合は、それぞれ63±9%又は83±17%であった3)。
18.3 ヘリコバクター・ピロリ除菌の補助作用
ヘリコバクター・ピロリ除菌治療におけるボノプラザンの役割は胃内pHを上昇させることにより、併用されるアモキシシリン水和物、クラリスロマイシン、メトロニダゾールの抗菌活性を高めることにあると考えられる。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 生物学的同等性試験
健康成人男性24例にタケキャブOD錠20mg（水なしで服用又は水で服用）、あるいはタケキャブ錠20mg（水で服用）を、クロスオーバー法にて朝食絶食下に単回経口投与した時、ボノプラザンの薬物動態学的パラメータは下表のとおりであり、タケキャブOD錠（水なしで服用又は水で服用）は、タケキャブ錠（水で服用）と生物学的に同等であった。 また、タケキャブOD錠20mgとタケキャブOD錠10mgは溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた2)。
| 用量・剤形 | OD錠20mg （水なしで服用） | 錠20mg （水で服用） |
|---|---|---|
| Tmax（h） | 2.0（1.0, 4.0） | 1.8（1.0, 3.0） |
| Cmax（ng/mL） | 24.0±7.8 | 25.5±8.1 |
| T1/2（h） | 7.0±0.9 | 7.1±0.8 |
| AUClast（ng・h/mL） | 202.5±68.0 | 205.4±67.7 |
| 24例の平均値±標準偏差（ただし、Tmaxは中央値（最小値, 最大値）） | ||
| 用量・剤形 | OD錠20mg （水で服用） | 錠20mg （水で服用） |
|---|---|---|
| Tmax（h） | 2.0（1.0, 4.0） | 2.0（1.0, 4.0） |
| Cmax（ng/mL） | 23.3±7.7 | 25.2±8.6 |
| T1/2（h） | 7.2±0.9 | 7.1±1.2 |
| AUClast（ng・h/mL） | 218.0±81.8 | 214.1±75.8 |
| 24例の平均値±標準偏差（ただし、Tmaxは中央値（最小値, 最大値）） | ||
- 16.1.2 反復投与
健康成人男性を対象に10mg又は20mgを1日1回7日間反復経口投与した時、投与7日目のボノプラザンのAUC（0-tau）及びCmaxは投与量の増加に伴い増加し、これらの増加の程度は投与量比をわずかに上回る。また、ボノプラザンの血中濃度のトラフ値は、投与3日目から7日目まで一定であり、投与3日目までに定常状態に達していると考えられる。さらに、ボノプラザンのAUC（0-tau）及びT1/2に関する蓄積性評価の結果から、反復投与時のボノプラザンの薬物動態に時間依存性はないと考えられる。投与7日目のボノプラザンの薬物動態学的パラメータは下表のとおりである3)。
| 投与量 | 10mg | 20mg |
|---|---|---|
| Tmax（h） | 1.5（0.75, 3.0） | 1.5（0.75, 3.0） |
| Cmax（ng/mL） | 12.0±1.8 | 23.3±6.6 |
| T1/2（h） | 7.0±1.6 | 6.1±1.2 |
| AUC（0-tau）（ng・h/mL） | 79.5±16.1 | 151.6±40.3 |
| 9例の平均値±標準偏差（ただし、Tmaxは中央値（最小値, 最大値）） | ||
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男性を対象に20mgを絶食下及び食後に単回経口投与した時のボノプラザンの薬物動態学的パラメータ及び血中濃度推移は以下のとおりであり、薬物動態に及ぼす食事の影響はほとんどみられなかった4)。
| 投与条件 | 絶食下 | 食後 |
|---|---|---|
| Tmax（h） | 1.5（1.0, 3.0） | 3.0（1.0, 4.0） |
| Cmax（ng/mL） | 24.3±6.6 | 26.8±9.6 |
| T1/2（h） | 7.7±1.0 | 7.7±1.2 |
| AUC0-48（ng・h/mL） | 222.1±69.7 | 238.3±71.1 |
| 12例の平均値±標準偏差（ただし、Tmaxは中央値（最小値, 最大値）） | ||
20mg絶食下及び食後単回投与時のボノプラザンの血中濃度推移
16.3 分布
- 16.3.1 蛋白結合率
[14C]ボノプラザンを0.1〜10μg/mLの範囲でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、85.2〜88.0%である（in vitro）5)。
16.4 代謝
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16.4.1 ボノプラザンは主としてCYP3A4で代謝され、一部CYP2B6、CYP2C19及びCYP2D6で代謝される。また、硫酸転移酵素SULT2A1でも代謝される（in vitro）6),7)。
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16.4.2 ボノプラザンは、CYP2B6、CYP2C19及びCYP3A4/5に対して時間依存的な阻害作用を示す（in vitro）。また、ボノプラザンは、濃度依存的なCYP1A2誘導作用をわずかに示すが、CYP2B6及びCYP3A4/5誘導作用はほとんど示さない（in vitro）8),9)。
16.5 排泄
外国人健康成人男性を対象に放射性標識体（ボノプラザンとして15mg）を経口投与したとき、投与168時間後までに、投与された放射能の98.5%が尿及び糞便中に排泄される。このうち、67.4%が尿中へ、31.1%が糞便中へ排泄される10)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
腎機能正常者（eGFR：90mL/min/1.73m2以上）、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m2）、中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m2）及び高度腎機能障害（eGFR：15～29mL/min/1.73m2）のある患者、並びに末期腎不全（ESRD）（eGFR：15mL/min/1.73m2未満）患者を対象にボノプラザンとして20mgを投与した時の薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討した外国で実施した臨床試験において、ボノプラザンのAUC（0-inf）及びCmaxは、軽度、中等度及び高度腎機能障害のある患者では腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3～2.4倍及び1.2～1.8倍高く、腎機能の低下に伴い増加し、また、ESRD患者におけるAUC（0-inf）及びCmaxは、腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3倍及び1.2倍高い11)。
- 16.6.2 肝機能障害患者
肝機能正常者、並びに軽度（Child-Pugh分類スコアA）、中等度（Child-Pugh分類スコアB）及び高度肝機能障害（Child-Pugh分類スコアC）のある患者を対象にボノプラザンとして20mgを投与した時の薬物動態に及ぼす肝機能障害の影響を検討した外国で実施した臨床試験において、ボノプラザンのAUC（0-inf）及びCmaxは、軽度、中等度及び高度肝機能障害のある患者では肝機能正常者と比較してそれぞれ1.2～2.6倍及び1.2～1.8倍高い12)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ボノプラザン、クラリスロマイシン併用時の薬物動態
外国健康成人男性を対象に1日目及び8日目にボノプラザンとして40mgを朝食30分後に単回投与し、3〜9日目にクラリスロマイシンとして500mg（力価）を1日2回、朝夕食30分前に反復投与した試験の結果、ボノプラザンのAUC（0-inf）及びCmaxは、単独投与時と比較してクラリスロマイシンとの併用投与時に1.6倍及び1.4倍増加する13)。
- 16.7.2 ボノプラザン、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシン併用時の薬物動態
健康成人男性を対象にボノプラザンとして20mg、アモキシシリン水和物として750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして400mg（力価）の3剤を同時に1日2回、7日間併用投与した試験の結果、アモキシシリン未変化体の薬物動態に及ぼす影響は見られないものの、3剤併用投与によりボノプラザンのAUC（0-12）及びCmaxはそれぞれ1.8倍及び1.9倍増加し、クラリスロマイシン未変化体のAUC（0-12）及びCmaxはそれぞれ1.5倍及び1.6倍増加する14)。
- 16.7.3 ボノプラザン、低用量アスピリン又はボノプラザン、非ステロイド性抗炎症薬併用時の薬物動態
健康成人男性を対象にボノプラザン40mg、アスピリン100mg又は非ステロイド性抗炎症薬（ロキソプロフェンナトリウム60mg、ジクロフェナクナトリウム25mg又はメロキシカム10mg）を併用投与した試験の結果、ボノプラザンの薬物動態に及ぼす低用量アスピリン又は非ステロイド性抗炎症薬の影響、及び低用量アスピリン又は非ステロイド性抗炎症薬の薬物動態に及ぼすボノプラザンの影響について、いずれも明らかな影響は見られなかった15)。
- 16.7.4 ボノプラザン、ミダゾラム併用時の薬物動態
外国健康成人を対象に1日目及び9日目にミダゾラム2mgを単回経口投与し、2～10日目にボノプラザンとして20mgを1日2回反復経口投与した試験の結果、ミダゾラムのAUC（0-inf）及びCmaxは、単独投与時と比較してボノプラザンとの併用時にいずれも1.9倍増加する16)。
- 16.7.5 生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション（リファンピシン、エファビレンツ）
ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、リファンピシン600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUCtauは78～81%低下、Cmaxは71%又は72%低下することが推定された。 ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、エファビレンツ600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUCtauは54%低下、Cmaxは44～46%低下することが推定された17)。