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卵巣癌における初回化学療法後の維持療法
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白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法
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白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌
【警告】
本剤は、緊急時に十分対応できる医療機関において、がん化学療法に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又は患者の家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与する。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が150,000/μL以上の成人にはニラパリブとして1日1回300mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液学的検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。,
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8.2 高血圧があらわれることがあるので、本剤投与開始前に血圧が適切に管理されていることを確認すること。本剤投与中は定期的に血圧を測定すること。,
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 高血圧の患者
高血圧が悪化するおそれがある。,
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超）
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。重度の肝機能障害のある患者（総ビリルビン値が基準値上限の3倍超）を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。PARP-1/2の両方を欠損するマウスにおいて、胚死亡が起こることが報告されており1)、本剤の作用機序から、本剤が投与された場合、胚・胎児死亡及び催奇形性が誘発される可能性がある。,
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| AST増加 | 頻度不明 | — |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 | — |
| アナフィラキシー | 頻度不明 | — |
| うつ病 | 頻度不明 | — |
| 上咽頭炎 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘（24.2%） | 頻度不明 | — |
| 光線過敏性反応 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐（20.0%） | 頻度不明 | — |
| 塞栓症 | 頻度不明 | — |
| 失見当識 | 頻度不明 | — |
| 尿路感染 | 頻度不明 | — |
| 幻覚 | 頻度不明 | — |
| 悪心（59.1%） | 頻度不明 | — |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 気管支炎 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 疲労（33.2%） | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 粘膜の炎症 | 頻度不明 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 血中ALP増加 | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 | — |
| 記憶障害 | 頻度不明 | — |
| 認知障害 | 頻度不明 | — |
| 過敏症 | 頻度不明 | — |
| 錯乱状態 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 集中力障害 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 18.1.1 PARP阻害活性
ニラパリブは、ヒトPARP-1及びPARP-2の酵素活性を阻害した16)。
18.2 抗腫瘍効果
ニラパリブは、相同組換え修復欠損を有するヒト卵巣癌患者由来腫瘍組織片を同所移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した16)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与及び反復投与
日本人固形癌患者にニラパリブ200mg及び300mgを1日1回反復経口投与したときのニラパリブの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。また、ニラパリブ200mg及び300mgを1日1回反復経口投与した際の投与21日目におけるニラパリブの蓄積率は、それぞれ2.64及び3.65であった3)。
| 用量 (mg) | Day | N | Tmax (時間) | Cmax (ng/mL) | AUC24 (h*ng/mL) |
|---|---|---|---|---|---|
| 200 | 1 21 | 3 3 | 4.000 (1.52, 4.07) 3.950 (3.83, 4.03) | 476.0 (195.09) 791.7 (387.50) | 5500 (2905.0) 14080 (6493.3) |
| 300 | 1 21 | 6 4 | 4.035 (2.05, 10.2) 2.890 (2.88, 6.00) | 550.2 (149.22) 1180.0 (194.94) | 6660 (2631.2) 19750 (3117.2) |
| 平均（標準偏差）［Tmaxは中央値（最小値, 最大値）］ | |||||
血漿中濃度－時間プロファイル
- 16.1.2 生物学的同等性
固形癌患者108例にニラパリブ（錠剤）又はニラパリブ（カプセル剤）を空腹時に300mg単回投与したとき、ニラパリブ（カプセル剤）に対するニラパリブ（錠剤）のCmax、AUClast及びAUC∞の最小二乗幾何平均値の比[90%信頼区間]は、それぞれ0.9619[0.9124, 1.0140]、0.9594[0.9199, 1.0006]及び0.9566[0.9164, 0.9986]であり、いずれも生物学的同等性の範囲内（0.80～1.25）であった（外国人データ）4)。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
**固形癌患者19例にニラパリブ300mg（錠剤）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるニラパリブのCmax及びAUCinfの最小二乗平均値の比は、それぞれ1.11及び1.28であった（外国人データ）5)。
16.3 分布
- 16.3.1 蛋白結合率
ニラパリブのヒト血漿中蛋白結合率は約83%であった（in vitro）6)。
16.4 代謝
- 16.4.1 薬物代謝
ニラパリブは、主に薬物代謝酵素カルボキシエステラーゼで代謝される（in vitro）。 固形癌患者6例に14C標識したニラパリブ300mgを単回経口投与したとき、投与7日後までの血漿中において、主にM1（カルボン酸体）、M10（M1のグルクロン酸抱合体）、M1のメチル化体及び未変化体が認められた（主要代謝物及び未変化体由来の総放射能のAUC168hに対する割合は、それぞれ9.3、55.7、2.5及び2.4%）（外国人データ）7)。
16.5 排泄
- 16.5.1 排泄率
固形癌患者6例に14C標識したニラパリブ300mgを単回経口投与したとき、投与後21日間の採取期間において、総投与放射能の約86.2%が尿糞中に回収された（尿中47.5%、糞中38.8%）。投与6日後までの尿中未変化体排泄率は10.5%であった（外国人データ）8)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 肝機能障害患者
ニラパリブ300mgを単回経口投与したとき、肝機能正常患者（9例）に対する中等度（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超3倍以下）の肝機能障害患者（8例）のニラパリブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.931及び1.56であった（外国人データ）9)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 その他
in vitro試験において、ニラパリブはP-糖タンパク（P-gp）、乳癌耐性タンパク（BCRP）、有機カチオントランスポーター（OCT）1、多剤・毒性化合物排出タンパク（MATE）1及びMATE2-Kに対する阻害作用を示した（IC50は、それぞれ161、5.80、34.1、0.179及び0.140μmol/L未満）10)。