注意欠陥／多動性障害（AD/HD）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.3 房室ブロック（第二度、第三度）のある患者［本剤の中枢性の徐脈作用により症状が悪化するおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
- 〈18歳未満の患者〉
通常、体重50kg未満の場合はグアンファシンとして1日1mg、体重50kg以上の場合はグアンファシンとして1日2mgより投与を開始し、1週間以上の間隔をあけて1mgずつ、下表の維持用量まで増量する。 なお、症状により適宜増減するが、下表の最高用量を超えないこととし、いずれも1日1回経口投与すること。
| 体重 | 開始用量 | 維持用量 | 最高用量 |
|---|---|---|---|
| 17kg以上25kg未満 | 1mg | 1mg | 2mg |
| 25kg以上34kg未満 | 1mg | 2mg | 3mg |
| 34kg以上38kg未満 | 1mg | 2mg | 4mg |
| 38kg以上42kg未満 | 1mg | 3mg | 4mg |
| 42kg以上50kg未満 | 1mg | 3mg | 5mg |
| 50kg以上63kg未満 | 2mg | 4mg | 6mg |
| 63kg以上75kg未満 | 2mg | 5mg | 6mg |
| 75kg以上 | 2mg | 6mg | 6mg |
- 〈18歳以上の患者〉
通常、グアンファシンとして1日2mgより投与を開始し、1週間以上の間隔をあけて1mgずつ、1日4～6mgの維持用量まで増量する。 なお、症状により適宜増減するが、1日用量は6mgを超えないこととし、いずれも1日1回経口投与すること。
使用上の注意
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8.1 本剤を投与する医師又は医療従事者は、投与前に患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対して、本剤の治療上の位置づけ及び本剤投与による副作用発現等のリスクについて、十分な情報を提供するとともに、適切な使用方法について指導すること。
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8.2 本剤を長期間投与する場合には、定期的に有用性の再評価を実施し、漫然と投与しないよう注意すること。
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8.3 高度な血圧低下及び脈拍数減少が認められ、失神に至る場合があるので、本剤の投与開始前及び用量変更の1～2週間後には、血圧及び脈拍数を測定すること。至適用量の決定後にも4週に1回を目途に血圧及び脈拍数を測定すること。また、本剤の投与による脱水に十分注意し、脱水の症状があらわれた場合には、補液等適切な措置を講じること。
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8.4 心血管系への影響（高度な徐脈、低血圧、QT延長等）があらわれる可能性があるので、本剤投与開始前及び投与中は以下の点に注意すること。,,,
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本剤投与開始前には心電図異常の有無について確認すること。心電図異常が認められた場合は、投与の可否を慎重に判断すること。
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心血管疾患若しくはその既往歴がある場合又は本剤投与開始前に心電図異常が認められた場合は、定期的に心電図検査を行うなど、患者の状態を慎重に観察すること。,
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本剤投与中は心血管系の状態に注意し、心血管系への影響を示唆する症状（徐脈、失神、ふらつき、動悸等）があらわれた場合には心電図検査等を行い、適切な処置を行うこと。
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8.5 本剤の投与開始時及び用量調節時に副作用（傾眠、血圧低下等）により投与中止に至った症例が認められていることから、本剤の投与中（特に投与開始時及び用量調節時）においては、患者の状態を慎重に観察し、用量の調節を行うこと。
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8.6 自殺念慮や自殺行為があらわれることがあるので、患者の状態を注意深く観察すること。また、患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対し、これらの症状・行為があらわれた場合には、速やかに医療機関に連絡するよう指導すること。
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8.7 攻撃性、敵意はAD/HDにおいてしばしば観察されるが、本剤の投与中にも攻撃性、敵意の発現が報告されている。投与中は、攻撃的行動、敵意の発現又は悪化について観察すること。
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8.8 眠気、鎮静等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。
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8.9 本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、定期的に体重を測定し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 低血圧、起立性低血圧、徐脈、心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者、血圧を低下又は脈拍数を減少させる作用を有する薬剤を投与中の患者
血圧及び心拍数を低下させることがある。
- 9.1.2 高血圧のある患者又はその既往歴のある患者
本剤を急に中止した場合、血圧上昇があらわれることがある。
- 9.1.3 不整脈又はその既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者又はQT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者
本剤の投与によりQT延長があらわれるおそれがある。,
- 9.1.4 狭心症及び心筋梗塞等の虚血性心疾患のある患者又はその既往歴のある患者
急激な血圧低下があらわれた場合、冠血流量が減少し虚血性心疾患が悪化するおそれがある。
- 9.1.5 脳梗塞等の脳血管障害のある患者
急激な血圧低下があらわれた場合、脳血流量が減少し症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.6 抑うつ状態の患者
本剤の鎮静作用により、症状が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者
本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。,
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者
本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス）において大量投与により催奇形作用（外脳症、脊椎破裂症）が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
6歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT上昇 | 1%未満 | — |
| QT延長 | 頻度不明 | — |
| うつ病 | 頻度不明 | — |
| そう痒 | 頻度不明 | — |
| めまい注1) | 5%以上 | — |
| 下痢 | 1〜5%未満 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不眠 | 5%以上 | — |
| 体重増加 | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 5%以上 | — |
| 倦怠感 | 5%以上 | — |
| 傾眠（49.8%） | 5%以上 | — |
| 勃起不全 | 頻度不明 | — |
| 口渇注1) | 5%以上 | — |
| 喘息 | 頻度不明 | — |
| 嗜眠 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 1%未満 | — |
| 幻覚 | 頻度不明 | — |
| 悪夢 | 1%未満 | — |
| 悪心 | 1〜5%未満 | — |
| 感情不安定 | 1%未満 | — |
| 易刺激性 | 1%未満 | — |
| 洞性不整脈 | 1%未満 | — |
| 消化不良 | 1%未満 | — |
| 激越 | 1%未満 | — |
| 無力症 | 1%未満 | — |
| 痙攣 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 1%未満 | — |
| 脱水 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 1〜5%未満 | — |
| 腹部不快感 | 1%未満 | — |
| 蒼白 | 頻度不明 | — |
| 血圧上昇 | 1%未満 | — |
| 起立性低血圧 | 1〜5%未満 | — |
| 過敏症 | 頻度不明 | — |
| 過眠症 | 頻度不明 | — |
| 遺尿 | 1〜5%未満 | — |
| 鎮静 | 1%未満 | — |
| 頭痛 | 5%以上 | — |
| 頻尿 | 1%未満 | — |
| 頻脈 | 1%未満 | — |
| 食欲減退 | 1〜5%未満 | — |
| 高血圧性脳症 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
グアンファシンはアドレナリン受容体（α2A）に対して親和性を示し16)、α2アドレナリン受容体を介した直接的なノルアドレナリンのシナプス伝達調整により、前頭前皮質及び大脳基底核におけるシグナルを調整している可能性が示唆されている17)が、AD/HDの治療効果における詳細な作用機序は不明である。
18.2 薬理作用
AD/HDモデル動物である自然発症高血圧ラットにおいて、多動性及び衝動性のいずれの指標に対しても改善効果が認められた18)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 健康成人
健康成人男性8例に2mg、4mg及び6mgを漸増法でそれぞれ1日1回空腹時5日間、計15日間反復経口投与したときの各投与量における投与5日目の血漿中濃度を図16-1に、薬物動態パラメータを表16-1に示す。投与後5～8時間（中央値）でCmaxに達し、Cmax及びAUCはほぼ用量に比例して増加した。また、反復投与開始後約5日で定常状態に達した1)。
| 投与量 (mg) | 例数 | Cmax※1 (ng/mL) | AUC0-τ※1 (ng・hr/mL) | Tmax※2 (hr) |
|---|---|---|---|---|
| 2 | 8 | 2.70 (0.552) | 46.08 (10.47) | 5 (5-8) |
| 4 | 7.71 (3.30) | 139.4 (58.16) | 6.5 (5-12) | |
| 6 | 11.7 (2.44) | 213.0 (45.79) | 8 (5-8) | |
| ※1：算術平均値（標準偏差）※2：中央値（最小値-最大値） | ||||
- 16.1.2 小児患者
日本人小児及び外国人小児AD/HD患者（392例）から得られた血漿中グアンファシン濃度データ（3231ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランス及び見かけの分布容積に対して体重が統計学的に有意な共変量であった。また、日本人児童患者160例（6～12歳）及び青少年患者31例（13～17歳）にそれぞれ0.04mg/kg注2)、0.08mg/kg及び0.12mg/kgを1日1回経口投与したとき、母集団薬物動態解析の結果に基づき推定した薬物動態パラメータは表16-2のとおりである2)。
注2)本剤の承認された最高用量は6mgである。
| 投与群 | 児童（6～12歳） | 青少年（13～17歳） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | Cmax (ng/mL) | AUC0-τ (ng・hr/mL) | 例数 | Cmax (ng/mL) | AUC0-τ (ng・hr/mL) | |
| 0.04 mg/kg | 54 | 2.47 (1.51-3.92) | 45.59 (26.86-76.07) | 11 | 2.92 (2.06-4.23) | 54.32 (29.73-88.48) |
| 0.08 mg/kg | 52 | 5.00 (2.31-7.48) | 90.40 (31.44-152.9) | 10 | 6.57 (5.11-9.08) | 129.1 (91.42-197.7) |
| 0.12 mg/kg | 54 | 7.49 (5.02-11.3) | 132.1 (90.82-232.2) | 10 | 10.0 (6.56-12.9) | 200.5 (120.8-272.6) |
| ※：中央値（最小値-最大値）、母集団薬物動態解析ソフトNONMEMⓇに基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値 | ||||||
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人140例を対象に、3mg（1mg錠3錠あるいは3mg錠1錠）単回投与時の食事の影響を検討したところ、空腹時投与に比べて食後投与（高脂肪食）ではCmaxは約1.2～1.4倍高く、AUCは約1.2～1.3倍高かった3)。
16.3 分布
- 16.3.1 蛋白結合率
ヒト血漿蛋白結合率は、約70%である4)。
16.4 代謝
- 16.4.1 代謝経路
グアンファシンの主要な代謝経路は、芳香環における水酸化、それに続くグルクロン酸抱合又は硫酸抱合であると推定された。健康成人男性11例に4mgを反復経口投与したとき、ヒドロキシグアンファシンの硫酸抱合体及びヒドロキシグアンファシンのグルクロン酸抱合体が血漿中の代謝物として検出された5)。
- 16.4.2 代謝酵素
In vitro試験の結果、グアンファシンの酸化的代謝に関する主な代謝酵素はCYP3A4/5と推定された6)。
16.5 排泄
グアンファシンは肝臓と腎臓の両方を介して消失する4)。健康成人男性11例に1mgを単回経口投与したときのT1/2の算術平均値（標準偏差）は、18.4時間（7.52）であった。また、1mg単回（投与後72時間まで）及び4mg反復（5日目投与後24時間まで）投与時のグアンファシンの累積尿中排泄率は、投与量の40.9%及び36.0%であった1)。 In vitro試験において、グアンファシンはOCT2（有機カチオントランスポーター2）の基質であることが示された。 In vitro試験において、グアンファシンのMATE1に対する阻害作用（IC50値：0.168μmol/L）が認められた。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害者（被験者群：10mL/min≦糸球体ろ過量≦30mL/min、糸球体ろ過量＜10mL/min、各群6例）にグアンファシン3mgを単回静脈内投与注3)したとき、腎機能正常者（6例）と比較して、グアンファシンの尿中排泄率は各群でそれぞれ約75%及び約87%の低下、腎クリアランスは約85%及び約92%の低下であったものの、全身クリアランスは約14%及び約29%の低下であった7)（外国人データ）。,
注3)本剤の承認された用法は経口投与である。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 CYP3A4/5阻害剤との併用
健康成人20例に、ケトコナゾール400mgを1日1回6日間反復投与での投与3日目にグアンファシン4mg単回投与を併用したとき、ケトコナゾール存在下でグアンファシンのCmaxは約1.75倍に増加し、AUCは約2.79～3.13倍に増加した8)（外国人データ）。,
- 16.7.2 CYP3A4/5誘導剤との併用
健康成人19例に、リファンピシン600mgを1日1回11日間反復投与での投与8日目にグアンファシン4mgの単回投与を併用したとき、リファンピシンの存在下でグアンファシンのCmaxは約54%減少し、AUCは約63～69%減少した9)（外国人データ）。
- 16.7.3 メチルフェニデート塩酸塩との併用
健康成人38例に、グアンファシン4mgとメチルフェニデート塩酸塩36mgを単回投与したとき、グアンファシンとd-メチルフェニデートのCmax及びAUCに影響は認められなかった10)（外国人データ）。