血液凝固第Ⅷ因子欠乏患者における出血傾向の抑制
効能・効果
用法・用量
本剤を添付の溶解液5mLで溶解し、緩徐に静脈内に注射する。なお、10mL/分を超えない速度で注入すること。 通常、1回体重1kg当たり10～30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。 定期的に投与する場合、通常、成人及び12歳以上の小児には、1回体重1kg当たり40～50国際単位を週2回投与するが、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり40～50国際単位を2日間隔、1回体重1kg当たり40～80国際単位を3～7日間隔で投与できる。ただし、投与間隔を4～7日間隔に延長する場合は、一定期間出血が認められないことを確認のうえで、5日間隔投与まで、さらに7日間隔投与まで段階的に延長すること。 12歳未満の小児には、1回体重1kg当たり40～60国際単位を週2回投与するが、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり40～60国際単位を2日間隔、1回体重1kg当たり40～80国際単位を3～4日間隔で投与できる。ただし、投与間隔を4日間隔に延長する場合は、一定期間出血が認められないことを確認のうえで延長すること。
使用上の注意
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8.1 本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
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8.2 患者の血中に血液凝固第Ⅷ因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。特に、血液凝固第Ⅷ因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビターが発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
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8.3 十分な血液凝固第Ⅷ因子レベルに到達・維持していることを確認するため、必要に応じ血漿中血液凝固第Ⅷ因子レベルをモニタリングすること。
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8.4 本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1 本剤の成分、マウス又はハムスタータンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者
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9.1.2 他の血液凝固第Ⅷ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 生殖発生毒性試験は実施していない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT上昇 | 1%未満 | — |
| AST上昇 | 1%未満 | — |
| じん麻疹 | 1%未満 | — |
| ヘマトクリット増加 | 1%未満 | — |
| 上気道感染 | 1%未満 | — |
| 下痢 | 1%未満 | — |
| 中耳炎 | 1%未満 | — |
| 単球数減少 | 1%未満 | — |
| 喀血 | 1%未満 | — |
| 好酸球数増加 | 1%未満 | — |
| 悪心 | 1%未満 | — |
| 注射部位疼痛 | 1%未満 | — |
| 浮動性めまい | 1%未満 | — |
| 潮紅 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 1%未満 | — |
| 眼充血 | 1%未満 | — |
| 第Ⅷ因子抑制 | 頻度不明 | — |
| 脂肪肝 | 1%未満 | — |
| 脂質異常症 | 1%未満 | — |
| 血中コレステロール増加 | 1%未満 | — |
| 関節痛 | 1%未満 | — |
| 頭痛 | 1%未満 | — |
| 高トリグリセリド血症 | 1%未満 | — |
| 高ビリルビン血症 | 1%未満 | — |
| 高比重リポ蛋白増加 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は活性化血液凝固第Ⅸ因子、リン脂質、カルシウムとともに血液凝固第Ⅹ因子を活性化することにより内因性凝固に寄与する。
18.2 薬理作用
血友病Aマウス（FⅧノックアウト）を用いた尾端出血モデル及び頸動脈閉塞モデルにおいて、ルリオクトコグ アルファと比較し止血効果の延長が認められた2)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人及び小児）
12歳以上の重症型血友病A患者を対象に、本剤及びルリオクトコグ アルファ45±5 IU/kgを静脈内単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。本剤の平均消失半減期はルリオクトコグ アルファと比較して1.4倍であった。
| パラメータ （平均値±SD） | 本剤 （26例） | ルリオクトコグ アルファ （26例） |
|---|---|---|
| 血中半減期 ［h］ | 14.3±3.8 | 10.4±2.2 |
| クリアランス ［mL/（kg・h）］ | 2.8±2.0 | 4.6±2.2 |
| 補正回収率注1） ［（IU/dL）/（IU/kg）］ | 2.5±0.7 | 2.4±0.5 |
| AUC0→Inf ［IU・h/dL］ | 2073.3±778.4 | 1168.0±425.4 |
| Vss ［dL/kg］ | 0.5±0.1 | 0.5±0.2 |
| 凝固一段法 | ||
そのうち、日本人患者における薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
| パラメータ （平均 （min；max）） | 本剤 （2例） | ルリオクトコグ アルファ （2例） |
|---|---|---|
| 血中半減期 ［h］ | 20.6 （17.2；24.0） | 12.2 （8.9；15.6） |
| クリアランス ［mL/（kg・h）］ | 1.6 （1.4；1.7） | 3.0 （2.5；3.4） |
| 補正回収率注1） ［（IU/dL）/（IU/kg）］ | 2.6 （2.4；2.7） | 2.6 （2.6；2.6） |
| AUC0→Inf ［IU・h/dL］ | 2885 （2769；3001） | 1602.8 （1278；1928） |
| Vss ［dL/kg］ | 0.4 （0.4；0.5） | 0.5 （0.4；0.5） |
| 凝固一段法 | ||
- 16.1.2 海外第Ⅲ相試験（小児）
12歳未満の重症型血友病A患者を対象に、本剤60±5 IU/kgを静脈内単回投与したときの母集団薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)（外国人データ）。
| パラメータ （平均値±SD） | 6歳未満 （14例） | 6歳～12歳未満 （17例） |
|---|---|---|
| 血中半減期 ［h］ | 11.8±2.4 | 12.4±1.7 |
| クリアランス ［mL/（kg・h）］ | 3.5±1.3 | 3.1±0.8 |
| 補正回収率注1） ［（IU/dL）/（IU/kg）］ | 1.9±0.5 | 1.9±0.5 |
| AUC0→Inf ［IU・h/dL］ | 1950±758 | 2010±493 |
| Vss ［dL/kg］ | 0.6±0.1 | 0.5±0.1 |
| 凝固一段法、補正回収率以外は非線形混合効果モデルによる 注1）補正回収率 = ［Cmax （IU/dL） − 投与前の血漿中第Ⅷ因子活性 （IU/dL）］ / 投与量 （IU/kg） | ||