-
BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫
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- BRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
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がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺癌
-
BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺未分化癌
【警告】
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫、がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺癌、BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺未分化癌〉
ビニメチニブとの併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして450mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
- 〈BRAF*遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
セツキシマブ（遺伝子組換え）及び他の抗悪性腫瘍剤との併用、又はセツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして300mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
-
8.1 皮膚悪性腫瘍があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
-
8.2 皮膚以外の部位に悪性腫瘍があらわれるおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
-
8.3 重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
-
8.4 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を確認すること。
-
8.5 心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を確認すること。,
-
8.6 横紋筋融解症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的にCK、クレアチニン等の検査を行い、筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること。
-
8.7 高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること。
-
8.8 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。,
9.3 肝機能障害患者
本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用すること。,
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた動物試験において臨床曝露量の27倍に相当する用量で胎児体重の低値、骨化遅延又は骨格変異、ウサギを用いた動物試験において臨床曝露量の180倍に相当する用量で胎児体重の低値、骨化遅延が認められた。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行は不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| アクロコルドン | 頻度不明 | — |
| アミラーゼ増加 | 頻度不明 | — |
| インフルエンザ様疾患 | 頻度不明 | — |
| カンジダ感染 | 頻度不明 | — |
| ざ瘡様皮膚炎（26.0%） | 5%以上 | — |
| そう痒症 | 5%以上 | — |
| ヘルペス感染 | 頻度不明 | — |
| ほてり | 頻度不明 | — |
| メラノサイト性母斑 | 頻度不明 | — |
| リパーゼ増加 | 5%以上 | — |
| リンパ球減少 | 頻度不明 | — |
| 下痢（31.4%） | 5%以上 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 丘疹等）（27.8%） | 5%以上 | — |
| 乳頭腫 | 頻度不明 | — |
| 乾燥症 | 頻度不明 | — |
| 低アルブミン血症 | 頻度不明 | — |
| 低ナトリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低血圧 | 頻度不明 | — |
| 体重増加 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 5%以上 | — |
| 便秘 | 5%以上 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 傾眠 | 頻度不明 | — |
| 僧帽弁閉鎖不全症 | 頻度不明 | — |
| 光線過敏性反応 | 頻度不明 | — |
| 全身健康状態低下 | 頻度不明 | — |
| 冷感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 5%以上 | — |
| 味覚異常 | 5%以上 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 咽頭炎 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐（22.2%） | 5%以上 | — |
| 四肢不快感 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 回転性めまい | 頻度不明 | — |
| 変視症 | 頻度不明 | — |
| 多汗症 | 頻度不明 | — |
| 大腸炎 | 頻度不明 | — |
| 失神 | 頻度不明 | — |
| 好中球減少 | 5%以上 | — |
| 寝汗 | 頻度不明 | — |
| 尋常性白斑 | 頻度不明 | — |
| 心電図QT延長 | 頻度不明 | — |
| 悪寒 | 頻度不明 | — |
| 悪心（34.8%） | 5%以上 | — |
| 成長痛 | 頻度不明 | — |
| 扁平上皮癌 | 頻度不明 | — |
| 掌蹠角皮症 | 頻度不明 | — |
| 期外収縮 | 頻度不明 | — |
| 末梢性ニューロパチー | 5%以上 | — |
| 末梢腫脹 | 頻度不明 | — |
| 毛包炎 | 頻度不明 | — |
| 毛質異常 | 頻度不明 | — |
| 毛髪障害 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 浮腫（末梢性浮腫等） | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 5%以上 | — |
| 爪真菌症 | 頻度不明 | — |
| 異常感覚 | 頻度不明 | — |
| 疲労（24.8%） | 5%以上 | — |
| 発声障害 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 5%以上 | — |
| 発疹（湿疹 | 5%以上 | — |
| 皮膚乾燥 | 5%以上 | — |
| 皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| 皮膚病変 | 頻度不明 | — |
| 皮膚腫瘤 | 頻度不明 | — |
| 皮膚色素減少 | 頻度不明 | — |
| 皮膚色素過剰 | 5%以上 | — |
| 眼の障害 | 頻度不明 | — |
| 眼乾燥 | 頻度不明 | — |
| 眼刺激 | 頻度不明 | — |
| 眼瞼炎 | 頻度不明 | — |
| 睡眠障害 | 頻度不明 | — |
| 硝子体浮遊物 | 頻度不明 | — |
| 筋力低下 | 頻度不明 | — |
| 筋痙縮 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 5%以上 | — |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 羞明 | 頻度不明 | — |
| 耳鳴 | 頻度不明 | — |
| 胃腸炎 | 頻度不明 | — |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸水 | 頻度不明 | — |
| 脂漏性角化症 | 頻度不明 | — |
| 脂肪織炎 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症 | 5%以上 | — |
| 腹痛 | 5%以上 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 腹部膨満 | 頻度不明 | — |
| 膵炎 | 頻度不明 | — |
| 色視症 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血中CK増加 | 5%以上 | — |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 | — |
| 血中リン減少 | 頻度不明 | — |
| 視力障害 | 頻度不明 | — |
| 視野欠損 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 5%以上 | — |
| 過敏症 | 頻度不明 | — |
| 過角化 | 5%以上 | — |
| 錯感覚 | 頻度不明 | — |
| 関節炎 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 5%以上 | — |
| 霧視 | 5%以上 | — |
| 頚部痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 5%以上 | — |
| 頻尿 | 頻度不明 | — |
| 顔面麻痺 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 5%以上 | — |
| 高カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 高コレステロール血症 | 頻度不明 | — |
| 高トリグリセリド血症 | 頻度不明 | — |
| 高尿酸血症 | 頻度不明 | — |
| 鼓腸 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
エンコラフェニブは、ヒトBRAF V600Eのキナーゼ活性を阻害した25)。また、エンコラフェニブは、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来A375細胞株において、MAPK経路のシグナル伝達分子（MEK及びERK）のリン酸化を阻害した26),27)。
18.2 抗腫瘍効果
- 18.2.1 In vitro
エンコラフェニブは、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来A375細胞株及びBRAF V600E変異を有するヒト結腸・直腸癌由来細胞株（COLO 205、HT-29等）の増殖を抑制した28),29)。また、エンコラフェニブとMEK阻害剤であるビニメチニブとの併用により、各薬剤単独と比較して、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株（A375、COLO 800等）、BRAF V600K変異を有するヒト悪性黒色腫由来IGR-1細胞株、BRAF V600E変異を有するヒト結腸・直腸癌由来細胞株（COLO 205、HT-29等）に対する増殖抑制作用が増強した30),31)。
- 18.2.2 In vivo
エンコラフェニブは、A375細胞株及びCOLO 205細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した32),33)。また、エンコラフェニブとビニメチニブとの併用により、各薬剤単独と比較して、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫患者由来HMEX1906腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制作用が増強した34)。さらに、①エンコラフェニブとセツキシマブとの併用、並びに②エンコラフェニブ、ビニメチニブ及びセツキシマブの併用により、①セツキシマブ単独及び②エンコラフェニブ又はセツキシマブ単独と比較して、HT-29細胞株を皮下移植したヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制作用がそれぞれ増強した35)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 反復投与
- 〈BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉
BRAF遺伝子変異を有する悪性黒色腫患者（6例）にエンコラフェニブ450mgを1日1回反復投与したときのエンコラフェニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。エンコラフェニブの血漿中濃度は15日以内に定常状態に達し、累積係数は0.438倍であった3)（外国人データ）。
| 試験日（日） | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | AUCtau (ng・hr/mL) | AUC0-∞ (ng・hr/mL) | T1/2 (hr) |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 (n=6) | 6650 ±3220 | 2 (2, 2.33) | 38500 ±24100 | 39100 ±25100 | 2.92 (2.32, 4.98) |
| 15 (n=6) | 4330 ±2070 | 2 (0.5, 2) | 13800 ±5050 | 13900 ±5050 | 3.19 (2.82, 3.56) |
| 平均値±標準偏差、Tmax及びT1/2は中央値（最小値、最大値） | |||||
- 〈がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
BRAF遺伝子変異を有する結腸・直腸癌患者（37例、日本人を含む）にセツキシマブ（遺伝子組換え）及びビニメチニブとの併用でエンコラフェニブ300mgを1日1回反復投与したときのエンコラフェニブの薬物動態パラメータを以下に示す4)。
| 試験日 （日） | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | AUClast (ng・hr/mL) |
|---|---|---|---|
| 1 (n=34) | 3950 ±2270 | 2 (0.883, 6.25) | 13100 ±7170 |
| 29 (n=29) | 3010 ±1750 | 2 (0.950, 5.73) | 7650 ±3980 |
| 平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値） | |||
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人（31例）にエンコラフェニブ100mgを空腹又は食後（高脂肪食）に単回投与注）したとき、空腹時と比較して、食後投与時のエンコラフェニブのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ64.0及び95.9%であった5)（外国人データ）。
16.3 分布
エンコラフェニブのヒト血漿中蛋白結合率は86.1%、ヒト血液／血漿中濃度比は0.75であった6)（in vitro）。
16.4 代謝
- 16.4.1 In vitro
エンコラフェニブの主な代謝経路はCYP3A4によるN-脱アルキル化及びそれに続くグルクロン酸抱合であり、CYP2C19及びCYP2D6も一部関与する7),8)。
- 16.4.2 In vivo
健康成人（4例）に14C-エンコラフェニブ100mgを単回投与注）したとき、投与後24時間までの血漿中において、主に未変化体、M12.8（N-脱アルキル化及び加水分解を受けた代謝物のグルクロン酸抱合体）及びM42.5A（N-脱アルキル化体）が検出された（血漿中の総放射能に対する割合はそれぞれ27.5、23.0及び15.5%）9)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人（4例）に14C-エンコラフェニブ100mgを単回投与注）したとき、投与後144時間までに投与放射能量の47.2%が糞中に、47.2%が尿中に排泄された。尿中には投与後48時間までに投与放射能の1.8%が未変化体として排泄された9)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 肝機能障害患者
軽度肝機能障害患者（6例、Child-Pughスコア5～6）又は肝機能正常者（6例）にエンコラフェニブ50mgを単回投与注）したとき、肝機能正常者と比較して、軽度肝機能障害患者の血漿中非結合形エンコラフェニブのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.21及び1.55倍であった10)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ポサコナゾール及びジルチアゼムとの併用
健康成人（16例）にポサコナゾール400mgの1日2回9日間反復投与時にエンコラフェニブ50mgを併用投与注）したとき、エンコラフェニブ単独投与時と比較して、エンコラフェニブのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ168.4及び283.4%であった。また、健康成人（16例）にジルチアゼム240mgの1日1回4日間反復投与時にエンコラフェニブ50mgを併用投与注）したとき、エンコラフェニブ単独投与時と比較して、エンコラフェニブのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ144.7及び183.0%であった11)（外国人データ）。
- 16.7.2 ロスバスタチンとの併用
悪性腫瘍患者（10例）にエンコラフェニブ450mgを1日1回とビニメチニブ45mgを1日2回反復投与時にロスバスタチン10mgを併用投与（1日目、14日目）したとき、ロスバスタチン単独投与時と比較して、1日目のロスバスタチンのCmax及びAUC0-lastはそれぞれ434%及び279%、14日目のロスバスタチンのCmax及びAUC0-lastはそれぞれ268％及び157％であった（外国人データ）。
- 16.7.3 ミダゾラムとの併用
悪性腫瘍患者（19例）にエンコラフェニブ450mgを1日1回とビニメチニブ45mgを1日2回反復投与時にミダゾラム（CYP3A 基質）2mgを併用投与したとき、ミダゾラム単独投与時と比較して、ミダゾラムのCmax及びAUC0-lastはそれぞれ25.8%及び17.5%であった（外国人データ）。
-
16.7.4 その他
-
(1) ラべプラゾールとの併用 健康成人（11例）にエンコラフェニブ100mgをラべプラゾール20mgと併用注）したとき、エンコラフェニブ単独投与時と比較して、エンコラフェニブのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ94.2及び96.6%であり、ラベプラゾール併用による胃内pH上昇はエンコラフェニブの薬物動態に影響を及ぼさなかった12)（外国人データ）。
-
(2) エンコラフェニブはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3Aを可逆的に阻害し、IC50値はそれぞれ22、1、20～30、5、50、25及び8～15μmol/Lであった（in vitro）。また、エンコラフェニブはCYP3Aを時間依存的に阻害し、KI値は20.5μmol/L、kinact値は0.0527min-1であった13)（in vitro）。 エンコラフェニブはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9を誘導した14)（in vitro）。エンコラフェニブはCYP3A4を誘導し、EC50値は10.2μmol/L、Emax値は169倍であった15)（in vitro）。
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(3) エンコラフェニブはUGT1A1を阻害し、IC50値は1～7μmol/Lであった16)（in vitro）。なお、エンコラフェニブはUGT1A1の基質であるビニメチニブの薬物動態に大きな影響を与えなかった（in vivo）。
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(4) エンコラフェニブはP-gpの基質である17)。エンコラフェニブはBCRP、OCT1、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1及びOAT3を阻害し、IC50値はそれぞれ10～25、12.7、5.35、6.16、2.05、4.20及び0.92μmol/Lであった18),19),20),21)（in vitro）。
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(5) モダフィニルとの併用 悪性腫瘍患者（11例）にエンコラフェニブ450mgを1日1回とビニメチニブ45mgを1日2回反復投与時にモダフィニル（中等度のCYP3A 誘導剤）400mgを1日1回併用投与したとき、モダフィニル非併用投与時と比較して、エンコラフェニブのCmax及びAUC0-lastはそれぞれ79.8%及び76.2%であった（外国人データ）。
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(6) カフェインとの併用 悪性腫瘍患者（15例）にエンコラフェニブ450mgを1日1回とビニメチニブ45mgを1日2 回反復投与時にカフェイン（CYP1A2 基質）50mgを併用投与したとき、カフェイン単独投与時と比較して、カフェインのCmax及びAUC0-lastはそれぞれ113%及び127%であった（外国人データ）。
-
(7) オメプラゾールとの併用 悪性腫瘍患者（19例）にエンコラフェニブ450mgを1日1回とビニメチニブ45mgを1日2回反復投与時にオメプラゾール（CYP2C19 基質）20mgを併用投与したとき、オメプラゾール単独投与時と比較して、オメプラゾールのCmax及びAUC0-lastはそれぞれ101%及び82.7%であった（外国人データ）。
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(8) ロサルタンとの併用 悪性腫瘍患者（19例）にエンコラフェニブ450mgを1日1 回とビニメチニブ45mg を1 日2 回反復投与時にロサルタン（CYP2C9基質）25mgを併用投与したとき、ロサルタン単独投与時と比較して、ロサルタンに対する代謝物の尿中排泄量の比は72.3%であった（外国人データ）。
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(9) デキストロメトルファンとの併用 悪性腫瘍患者（19例）にエンコラフェニブ450mgを1日1回とビニメチニブ45mgを1日2 回反復投与時にデキストロメトルファン（CYP2D6基質）30mgを併用投与したとき、デキストロメトルファン単独投与時と比較して、デキストロメトルファンに対する代謝物の尿中排泄量の比は105%であった（外国人データ）。
*注）本剤の承認された用法及び用量は、以下の通りである。
- 〈BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫、がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺癌、BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺未分化癌〉
ビニメチニブとの併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして450mgを1日1回経口投与する。
- 〈BRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
セツキシマブ（遺伝子組換え）及び他の抗悪性腫瘍剤との併用、又はセツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして300mgを1日1回経口投与する。