血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、エテルカルセチドとして1回5mgを開始用量とし、週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入する。 以後は、患者の副甲状腺ホルモン（PTH）及び血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、1回2.5～15mgの範囲内で適宜用量を調整し、週3回、透析終了時の返血時に投与する。
使用上の注意
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8.1 本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定し、低カルシウム血症が発現しないよう十分注意すること。低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与、本剤の減量等の処置を考慮すること。また、本剤投与中にカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を中止した際には、低カルシウム血症の発現に注意すること。,
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8.2 本剤は静脈内に投与するペプチド製剤であることから、過敏症反応を発現させる可能性があるため、本剤投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。
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8.3 本剤の開始時及び用量調整時は頻回に患者の症状を観察し、副作用の発現などに注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 低カルシウム血症の患者
低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。,,,
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。なお、動物実験（ラット及びウサギ）において、それぞれ4.5及び2.25mg/kg/日（臨床最大用量15mg、週3回投与での曝露量のそれぞれ約2.2及び5.9倍に相当する）を器官形成期に静脈内急速投与した結果、母動物に対する影響（血清カルシウム低下、振戦、体重及び摂餌量の減少）により胎児体重の低値が認められたが、催奇形性は認められなかった。動物実験（ラット）において、1.5及び3mg/kg/日（臨床曝露量にほぼ相当する）を着床から離乳時まで静脈内急速投与した結果、母動物に対する影響により、生産児数及びその生存率のわずかな低値や授乳期間中の出生児の一過性の体重増加抑制が認められ、妊娠期間のわずかな延長も認められた。また、動物実験（ラット）で胎盤を通過することが報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
高齢者では慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ジスキネジア | 1%未満 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| 上室性期外収縮 | 1%未満 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 低リン酸血症 | 頻度不明 | — |
| 低血圧 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 1%未満 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 側腹部痛 | 1%未満 | — |
| 単純ヘルペス | 1%未満 | — |
| 口の感覚鈍麻 | 1%未満 | — |
| 口内炎 | 1%未満 | — |
| 右脚ブロック | 1%未満 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 大動脈解離 | 1%未満 | — |
| 尿量減少 | 1%未満 | — |
| 心室性期外収縮 | 1%未満 | — |
| 心房細動 | 1%未満 | — |
| 心窩部不快感 | 1%未満 | — |
| 心筋梗塞 | 1%未満 | — |
| 心電図ST部分下降 | 1%未満 | — |
| 悪心 | 1%未満 | — |
| 感覚異常 | 頻度不明 | — |
| 手根管症候群 | 1%未満 | — |
| 斑状皮疹 | 1%未満 | — |
| 痔出血 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 1%未満 | — |
| 眼瞼炎 | 1%未満 | — |
| 突然死 | 1%未満 | — |
| 筋痙縮 | 1%未満 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 胃食道逆流性疾患 | 1%未満 | — |
| 胸痛 | 1%未満 | — |
| 脊椎すべり症 | 1%未満 | — |
| 腸炎 | 1%未満 | — |
| 腹部不快感 | 1%未満 | — |
| 蕁麻疹 | 1%未満 | — |
| 視神経炎 | 1%未満 | — |
| 軟便 | 1%未満 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻脈性不整脈 | 1%未満 | — |
| 食欲減退 | 1%未満 | — |
| 高カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はPTH分泌に加え、PTH生合成及び副甲状腺細胞増殖を制御している。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてPTH分泌を抑制することで、血中PTH濃度を低下させる。また、反復投与では本剤の副甲状腺細胞増殖抑制作用も血中PTH濃度低下に寄与すると考えられる。10),11),12),13),14),15),16),17),18)
18.2 薬理作用
- 18.2.1 PTH分泌抑制作用（in vitro）
本剤は、ラット副甲状腺細胞及び組織からのPTH分泌を濃度依存的に抑制した。10),13)
- 18.2.2 副甲状腺細胞増殖抑制作用
本剤は、部分腎摘及びアデニン負荷ラットへの反復皮下投与により副甲状腺細胞増殖を抑制し、副甲状腺過形成の進展を抑制した。14),15),16),17)
- 18.2.3 血中PTH及びカルシウム濃度低下効果
本剤は、部分腎摘ラットへの単回静脈内投与により血中PTH及びカルシウム濃度を投与量依存的に低下させた。10)
- 18.2.4 骨障害抑制効果
二次性副甲状腺機能亢進症では、血中PTH濃度の上昇による骨障害が発症する。本剤は、部分腎摘ラットへの反復皮下投与により血中PTH濃度の上昇を抑制し、骨代謝回転を低下させることで骨強度低下を抑制した。17),18)
- 18.2.5 血管石灰化抑制効果
二次性副甲状腺機能亢進症では、血中PTH濃度の上昇による血管石灰化が発症する。本剤は、部分腎摘及びアデニン負荷ラットへの反復皮下投与により血中PTH濃度の上昇を抑制し、血管石灰化の症状であるリン及びカルシウムの血管への沈着を抑制した。15),16)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
日本人の血液透析下の慢性腎臓病患者に本剤5、10及び20mgを透析終了後に単回静脈内投与したときの血漿中エテルカルセチド濃度推移及びAUCは以下の通りであった。血漿中エテルカルセチド濃度は投与直後から速やかに低下したが、投与後24時間から次回透析まで概ね一定の濃度で推移した。1)投与後65時間から69時間まで血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中エテルカルセチド濃度は透析直前の35～38%であった。本剤のAUCは用量に比例して増加した。2)
| 用量（mg） | 5mg | 10mg | 20mg |
|---|---|---|---|
| AUC （ng・hr/mL） | 1110±360 | 2550±110 | 5460±680 |
| n=4、平均値±標準偏差 | |||
- 16.1.2 反復投与
日本人の血液透析下の慢性腎臓病患者に本剤5mgを透析終了時の返血時に透析回路静脈側から週3回反復投与したときの透析直前の血漿中エテルカルセチド濃度推移は以下の通りであった。2)
16.3 分布
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16.3.1 慢性腎臓病患者の血漿中における本剤の非共有結合による蛋白結合率は41%、血液／血漿中濃度比は0.69であった（in vitro）。3)
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16.3.2 本剤はジスルフィド交換反応により蛋白等と共有結合複合体を形成する。本剤のジスルフィド交換反応は可逆的であった（in vitro）。4)
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16.3.3 血液透析下の慢性腎臓病患者に［14C］エテルカルセチドを静脈内投与したとき、血漿中総放射能の73%が蛋白との複合体として存在した（参考：外国人でのデータ）。5)
16.4 代謝
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16.4.1 本剤はCYPによる代謝を受けなかった（in vitro）。3)
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16.4.2 本剤はCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3Aを阻害せず、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった（in vitro）。3)
16.5 排泄
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16.5.1 本剤は主に透析により生体内から消失し、血液透析下の慢性腎臓病患者に［14C］エテルカルセチドを静脈内投与したとき、175日以内に投与放射能の約60%が透析液中に排泄された。投与放射能の糞中及び尿中への排泄はいずれも5%未満であった（参考：外国人でのデータ）。5)
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16.5.2 本剤はP-糖蛋白、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、PEPT1及びPEPT2の基質ではなく、P-糖蛋白、BCRP、BSEP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及びOCT2に阻害作用も示さなかった（in vitro）。3),6),7)