褐色細胞腫のカテコールアミン分泌過剰状態の改善
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 重度腎機能障害（eGFR＜30mL/分）のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人及び12歳以上の小児にはメチロシンとして1日500mgから経口投与を開始する。 効果不十分な場合は、経過を十分に観察しながら3日間以上の間隔をおいて1日250mg又は500mgずつ漸増し、患者の尿中カテコールアミン量及び症状の十分な観察のもと、適宜増減する。 ただし、1日最高用量は4,000mg、1回最高用量は1,000mg、投与間隔は4時間以上とし、1日500mgは1日2回、1日750mgは1日3回、1日1,000mg以上は1日4回に分割する。
使用上の注意
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8.1 本剤はカテコールアミンの低下作用を有するため、血圧低下があらわれることがある。本剤投与中は用量調節時等、定期的に尿中カテコールアミン量を測定するとともに血圧測定を行うこと。また、血圧低下のおそれがある場合には、交感神経受容体遮断薬、その他の降圧剤又は本剤の減量等の処置を考慮すること。
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8.2 鎮静、傾眠、錐体外路障害等があらわれることがあるので、本剤投与中は自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事しないよう指導すること。,
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8.3 本剤を成分とする結晶尿があらわれることがあるので、1日1Lを目安に積極的な水分摂取を行うよう患者に指導し、定期的に尿検査を実施すること。本剤の1日量が2,000mgを超える場合は1日の排尿量が2L以上になるよう患者に指導すること。本剤による結晶尿があらわれた場合には、水分摂取量をさらに増やすこと。
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8.4 褐色細胞腫の手術前における本剤の臨床試験での使用経験は限られており、緊急手術前の使用経験がない。本剤を投与しても手術操作に伴う高血圧クリーゼ又は不整脈があらわれることがあるため、注意すること。
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8.5 本剤の投与中止後に睡眠障害（不眠症、過覚醒、活力増進、精神運動亢進）があらわれることがあるので、これらの症状の発現に注意すること。
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8.6 本剤の長期使用が必要な患者では、定期的に臨床検査（尿検査、血液検査、肝機能検査及び腎機能検査等）を実施すること。特に、腎機能障害のある患者では血中濃度が上昇するおそれがあるので、腎機能を定期的に検査することが望ましい。,,
9.2 腎機能障害患者
本剤は主に腎臓で排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。,
- 9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFR＜30mL/分）
投与しないこと。使用経験がなく、本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。
- 9.2.2 中等度の腎機能障害患者（eGFR≧30mL/分、＜60mL/分）
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9.4 生殖能を有する者
**妊娠する可能性のある女性には、以下の内容を説明すること。
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**本剤投与中及び投与終了3日後まで避妊する必要性及び適切な避妊法。
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**妊娠を計画する場合には、医師に相談すること。
9.5 妊婦
**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、作用機序から胎児に影響を及ぼす可能性がある。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| AST増加 | 頻度不明 | — |
| アシドーシス | 頻度不明 | — |
| 乳房腫脹 | 頻度不明 | — |
| 乳汁漏出症 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 体位性めまい | 頻度不明 | — |
| 体重増加 | 頻度不明 | — |
| 勃起不全 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 咽頭浮腫 | 頻度不明 | — |
| 唾液欠乏 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 好酸球増加症 | 頻度不明 | — |
| 射精不能 | 頻度不明 | — |
| 尿中蛋白陽性 | 頻度不明 | — |
| 徐脈 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 頻度不明 | — |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血中CK増加 | 頻度不明 | — |
| 血中コレステロール増加 | 頻度不明 | — |
| 血中トリグリセリド増加 | 頻度不明 | — |
| 血圧低下 | 頻度不明 | — |
| 血小板増加症 | 頻度不明 | — |
| 血小板減少症 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 | — |
| 過覚醒 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 高血圧クリーゼ | 頻度不明 | — |
| 鼻閉 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、カテコールアミンの生合成律速酵素であるチロシン水酸化酵素を阻害することで、生体内のカテコールアミン含量を減少させる9),10)。
18.2 薬理作用
- 18.2.1 チロシン水酸化酵素阻害作用
メチロシンは、in vitro試験において、チロシン水酸化酵素を阻害した9)。
- 18.2.2 カテコールアミン含量減少作用
メチロシンは、ラット及びサルの中枢及び末梢組織において、カテコールアミン含量を減少させた。また、サルにおいて、尿中のカテコールアミン代謝物含量を減少させた10)。
- 18.2.3 間接型アドレナリン作動薬誘発の血圧上昇等に対する作用
メチロシンは、ラット及びイヌにおいて、間接型アドレナリン作動薬により誘発した血圧上昇を抑制した11)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
日本人の健康成人に本剤250、500又は1,000mgを空腹時単回経口投与注)したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。250～1,000mgの投与量範囲においてTmax及びT1/2はいずれの投与量でも同程度であり、Cmax及びAUC0-∞は用量比未満の増加であった4)。
| 投与量 | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | AUC0-36hr （ng·hr/mL） | AUC0-∞ （ng·hr/mL） | T1/2 （hr） | CL/F （L/hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 250mg （n=6） | 11300±1610 | 1.25 （0.667, 2.00） | 57600±9170 | 60100±9930 | 8.71±0.797 | 4.26±0.680 |
| 500mg （n=6） | 17100±2570 | 2.00 （1.50, 3.00） | 99300±9420 | 104000±10400 | 9.07±0.367 | 4.84±0.440 |
| 1000mg （n=6） | 30700±4900 | 1.50 （1.00, 2.00） | 169000±32300 | 179000±35800 | 9.76±1.19 | 5.77±1.16 |
| 平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値，最大値） | ||||||
- 16.1.2 反復投与
健康成人6例に本剤1,000mgを1日1回4日間空腹時反復経口投与注)したときの血漿中濃度は投与3日目までに定常状態に達した5)（外国人データ）。
- 16.1.3 褐色細胞腫患者
日本人の正常腎機能（eGFR≧90mL/分）、軽度腎機能障害（eGFR≧60mL/分、＜90mL/分）又は中等度腎機能障害（eGFR≧30mL/分、＜60mL/分）を有する褐色細胞腫患者に本剤250mgを単回経口投与注)したときの薬物動態パラメータ、本剤投与1～3日目に1日500mg、4～6日目に1日1,000mg（正常腎機能及び軽度腎機能障害）又は1日750mg（中等度腎機能障害）を反復経口投与した後、7日目に250mgを投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す6)。
| 投与量 | 腎機能 | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | AUC4hr （ng·hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 250mg 単回投与 | 正常 （n=5） | 6310±2140 | 1.00 （0.667, 4.00） | 13900±4600 |
| 軽度 （n=6） | 7500±2010 | 1.24 （0.967, 1.97） | 18500±6090 | |
| 中等度 （n=5） | 7880±1730 | 1.47 （1.00, 1.97） | 21000±2490 | |
| 反復投与後の 250mg投与 | 正常 （n=4） | 10400±1230 | 1.00 （0.700, 1.03） | 26700±3920 |
| 軽度 （n=5） | 11500±1860 | 1.03 （0.667, 2.58） | 32400±6940 | |
| 中等度 （n=2） | 10100, 14500 | 1.02, 3.00 | 34600, 44000 | |
| 平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値，最大値） (注) すべての被験者に朝投与として本剤250mgが経口投与された。 2例のデータのみ得られたパラメータに関しては個別値を示した。 | ||||
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人4例に本剤500mgを空腹及び食後条件下で単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して食後投与でTmaxが約1時間遅延した。食後投与に対する空腹時投与の幾何平均値の比（90％信頼区間）は、Cmax、AUClast及びAUC0-∞でそれぞれ114.55（85.69～153.13）、102.34（84.42～124.06）及び98.23（87.62～110.13）％であった。食事の摂取は本剤の薬物動態に顕著な影響を及ぼさなかった5)（外国人データ） 。
16.3 分布
メチロシン（150～1,500μmol/L）のヒト血漿中蛋白結合率は0.5～1.2％であった（in vitro）。
16.4 代謝
本剤はほとんど代謝を受けない7)。
16.5 排泄
日本人の健康成人18例に本剤を250～1,000mgの用量で単回経口投与注)したとき、投与後36時間までに投与量の73.9～91.2％が尿中に未変化体として排泄された4)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
日本人の腎機能障害男性又は腎機能正常男性に本剤250mgを空腹時単回経口投与注)したときの、腎機能正常男性に対する軽度腎機能障害男性及び中等度腎機能障害男性の薬物動態パラメータ（Cmax、AUC0-∞及びT1/2）の幾何平均値の比（90％信頼区間）を以下に示す。腎機能正常男性に比べて中等度腎機能障害男性では曝露量が上昇した4)。,,
| n | Cmax (ng/mL) | AUC0-∞ (ng·hr/mL) | T1/2 (hr) | |
|---|---|---|---|---|
| 軽度／正常 | 6/6 | 0.90 (0.66, 1.23) | 1.00 (0.82, 1.21) | 1.04 (0.95, 1.13) |
| 中等度／正常 | 6/6 | 1.14 (0.84, 1.55) | 1.40 (1.15, 1.70) | 1.23 (1.13, 1.34) |
| 幾何平均値の比（90％信頼区間） | ||||
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人及び12歳以上の小児にはメチロシンとして1日500mgから経口投与を開始する。」である。