過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 2.1 尿閉を有する患者
［抗コリン作用により排尿時の膀胱収縮が抑制され、症状が悪化するおそれがある。］
- 2.2 幽門、十二指腸又は腸管が閉塞している患者及び麻痺性イレウスのある患者
［抗コリン作用により胃腸の平滑筋の収縮及び運動が抑制され、症状が悪化するおそれがある。］
- 2.3 消化管運動・緊張が低下している患者
［抗コリン作用により胃腸の平滑筋の収縮及び運動が抑制され、症状が悪化するおそれがある。］
- 2.4 閉塞隅角緑内障の患者
［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状が悪化するおそれがある。］
- 2.5 重症筋無力症の患者
［抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。］
- 2.6 重篤な心疾患の患者
［期外収縮等の心電図異常が報告されており、症状が悪化するおそれがある。］
- 2.7 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはイミダフェナシンとして1回0.1mgを1日2回、朝食後及び夕食後に経口投与する。効果不十分な場合は、イミダフェナシンとして1回0.2mg、1日0.4mgまで増量できる。
使用上の注意
-
8.1 眼調節障害（羞明、霧視、眼の異常感等）、めまい、眠気があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に注意させること。
-
8.2 本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と投与せず、適切な治療を考慮すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 前立腺肥大症等の下部尿路閉塞疾患を有する患者
本剤投与前に残尿量測定を実施し、必要に応じて、専門的な検査をすること。投与後は残尿量の増加に注意し、十分な経過観察を行うこと。
- 9.1.2 排尿困難のある患者
抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.3 不整脈のある患者
抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.4 認知症又は認知機能障害のある患者
抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.5 パーキンソン症状又は脳血管障害のある患者
症状の悪化あるいは精神神経症状があらわれるおそれがある。
- 9.1.6 潰瘍性大腸炎の患者
中毒性巨大結腸があらわれるおそれがある。
- 9.1.7 甲状腺機能亢進症の患者
抗コリン作用により、頻脈等の交感神経興奮症状が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 重度の腎障害のある患者
腎排泄が遅延するおそれがある。,
- 9.2.2 軽度又は中等度の腎障害のある患者
腎排泄が遅延するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 中等度以上の肝障害のある患者
主として肝で代謝されるため、副作用が発現しやすくなるおそれがある。,
- 9.3.2 軽度の肝障害のある患者
主として肝で代謝されるため、副作用が発現しやすくなるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）において胎児への移行が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に、生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT | 1〜5%未満 | — |
| AST | 1〜5%未満 | — |
| LDH増加 | 1〜5%未満 | — |
| γ-GTP | 1〜5%未満 | — |
| アルカリホスファターゼ | 1〜5%未満 | — |
| クレアチニン増加 | 1〜5%未満 | — |
| コレステロール増加 | 1〜5%未満 | — |
| しびれ | 頻度不明 | — |
| そう痒 等 | 1〜5%未満 | — |
| トリグリセリド増加 | 1〜5%未満 | — |
| ビリルビンの上昇 | 1〜5%未満 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 5%以上 | — |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 | — |
| 動悸 | 1〜5%未満 | — |
| 口内炎 | 1〜5%未満 | — |
| 口唇乾燥 | 1〜5%未満 | — |
| 口渇・口内乾燥（33.1%） | 5%以上 | — |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 | — |
| 咳嗽 | 1〜5%未満 | — |
| 咽喉乾燥 | 1〜5%未満 | — |
| 咽喉頭疼痛 | 1〜5%未満 | — |
| 嗄声 | 1〜5%未満 | — |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 | — |
| 尿中白血球・赤血球陽性 | 1〜5%未満 | — |
| 尿中蛋白陽性 | 1〜5%未満 | — |
| 尿路感染（膀胱炎 | 1〜5%未満 | — |
| 悪心 | 1〜5%未満 | — |
| 排尿困難 | 1〜5%未満 | — |
| 期外収縮 | 1〜5%未満 | — |
| 残尿 | 1〜5%未満 | — |
| 浮腫 | 1〜5%未満 | — |
| 消化不良 | 1〜5%未満 | — |
| 異常便 | 1〜5%未満 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 白血球減少 | 1〜5%未満 | — |
| 皮膚乾燥 | 1〜5%未満 | — |
| 眠気 | 1〜5%未満 | — |
| 眼の異常感 | 1〜5%未満 | — |
| 眼球乾燥 | 1〜5%未満 | — |
| 眼瞼浮腫 | 1〜5%未満 | — |
| 眼精疲労 | 1〜5%未満 | — |
| 羞明 | 1〜5%未満 | — |
| 胃・腹部不快感 | 1〜5%未満 | — |
| 胃炎 | 1〜5%未満 | — |
| 背部痛 | 1〜5%未満 | — |
| 胸痛 | 1〜5%未満 | — |
| 脱力感 | 1〜5%未満 | — |
| 腎盂腎炎等） | 1〜5%未満 | — |
| 腹痛 | 1〜5%未満 | — |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 | — |
| 血中尿酸上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 血小板減少 | 1〜5%未満 | — |
| 複視 | 1〜5%未満 | — |
| 赤血球減少 | 1〜5%未満 | — |
| 霧視 | 1〜5%未満 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
膀胱収縮は、アセチルコリンにより誘発され、膀胱平滑筋のムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプM3を介していることが知られている。また、膀胱の神経終末からのアセチルコリン遊離はムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプM1刺激により促進されると考えられている。 イミダフェナシンはin vitroにおいて受容体サブタイプM3及びM1に対して拮抗作用を示し、膀胱においてはM1拮抗によるアセチルコリン遊離抑制とM3拮抗による膀胱平滑筋収縮抑制作用を示す。唾液腺の分泌抑制作用に比べ膀胱の収縮抑制作用が相対的に強く、臨床における本剤の有効性と安全性に寄与していることが推察される22)。
18.2 ムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプに対する作用
-
18.2.1 ウサギ及びモルモットの摘出組織標本を用いて精管（M1）、心房（M2）及び回腸（M3）におけるムスカリン性アゴニストの反応に対する拮抗作用を検討した結果、心房（M2）に比べ回腸（M3）及び精管（M1）に強い拮抗作用を示した（in vitro）。ヒト主代謝物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する拮抗作用を示さなかった（in vitro）23)。
-
18.2.2 受容体結合試験において、組み換えヒトムスカリン受容体サブタイプM1、M2及びM3に対する拮抗作用を検討した結果、M3及びM1受容体に高親和性を示した（in vitro）23)。
-
18.2.3 ラット摘出膀胱のM3及びM1受容体に拮抗しアセチルコリン遊離及び膀胱収縮に対して抑制効果を示した（in vitro）23)、24)。
18.3 膀胱に対する作用
-
18.3.1 ラットを用いた検討において、律動的膀胱収縮を用量依存的に低下させた25)。
-
18.3.2 ラットを用いた検討において、カルバコールにより誘発した膀胱容量の減少を、用量依存的に抑制した25)。
18.4 膀胱選択性
-
18.4.1 ラットを用いた検討において、律動的膀胱収縮抑制作用とカルバコール刺激唾液分泌抑制作用との作用比は、プロピベリン塩酸塩に比べ約10倍大きく、イミダフェナシンは高い膀胱選択性を示した25)。
-
18.4.2 ラットのモリス水迷路を用いた空間認知機能の評価において、イミダフェナシンのM1受容体拮抗作用により空間認知機能が障害される可能性は低いと推測された25)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与（生物学的同等性試験）
健康成人男性を対象としたイミダフェナシン錠0.1mg（普通錠）及びイミダフェナシンOD錠0.1mg（口腔内崩壊錠）のクロスオーバー法による水なし（24例）及び水あり（24例）の空腹時単回経口投与における同等性試験において、それぞれ生物学的に同等であることが確認された1)。
| 製剤 | Tmax （hr） | Cmax （pg/mL） | AUC0→12 （pg・hr/mL） | T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| OD錠 | 1.4±0.7 | 487±137 | 1830±492 | 3.09±0.46 |
| 普通錠 | 1.1±0.3 | 552±140 | 1810±467 | 3.04±0.41 |
| 平均値±標準偏差 | ||||
| 製剤 | Tmax （hr） | Cmax （pg/mL） | AUC0→12 （pg・hr/mL） | T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| OD錠 | 1.0±0.2 | 495±99.8 | 1810±449 | 3.08±0.44 |
| 普通錠 | 1.0±0.2 | 541±119 | 1860±381 | 3.15±0.52 |
| 平均値±標準偏差 | ||||
- 16.1.2 反復投与
健康成人男性5例にイミダフェナシン0.25mgを1日2回5日間反復投与した時注1)、初回投与後と最終回投与後の血漿中濃度推移はほぼ同様であった。また、薬物動態パラメータにも変動は認められず、反復投与による蓄積性は認められなかった2)。
- 16.1.3 生物学的同等性試験
- 〈イミダフェナシン錠0.1mg「JG」〉
イミダフェナシン錠0.1mg「JG」とウリトス錠0.1mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダフェナシンとして0.1mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中イミダフェナシン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された3)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-24 （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| イミダフェナシン錠0.1mg「JG」 | 2.209±0.451 | 0.457±0.126 | 1.35±0.38 | 3.89±0.42 |
| ウリトス錠0.1mg | 2.132±0.459 | 0.443±0.090 | 1.39±0.44 | 3.81±0.54 |
| （Mean±S.D., n=24） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- 〈イミダフェナシンOD錠0.1mg「JG」〉
- (1) 水なしで服用
イミダフェナシンOD錠0.1mg「JG」とウリトスOD錠0.1mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダフェナシンとして0.1mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中イミダフェナシン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-24 （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| イミダフェナシンOD錠0.1mg「JG」 | 2.203±0.527 | 0.409±0.114 | 2.13±1.24 | 3.83±0.63 |
| ウリトスOD錠0.1mg | 2.098±0.532 | 0.394±0.116 | 1.98±1.08 | 3.83±0.60 |
| （Mean±S.D., n=20） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- (2) 水で服用
イミダフェナシンOD錠0.1mg「JG」とウリトスOD錠0.1mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダフェナシンとして0.1mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中イミダフェナシン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-24 （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| イミダフェナシンOD錠0.1mg「JG」 | 1.967±0.385 | 0.427±0.076 | 1.25±0.21 | 3.60±0.69 |
| ウリトスOD錠0.1mg | 1.977±0.397 | 0.430±0.108 | 1.28±0.37 | 3.60±0.64 |
| （Mean±S.D., n=20） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男性12例にイミダフェナシン0.1mgを空腹時に単回経口投与した時、血漿中濃度は投与後1.5時間で最高に達し、その濃度は471pg/mLで、消失半減期は2.9時間であった。また、食後投与では空腹時投与に比しCmaxは1.3倍、AUC0→12は1.2倍であった5)。
| 投与条件 | Tmax （hr） | Cmax （pg/mL） | AUC0→12 （pg・hr/mL） | T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 空腹時 | 1.5 | 471±107 | 2230±540 | 2.9±0.2 |
| 食後 | 1.3 | 611±113 | 2690±470 | 2.9±0.2 |
| 平均値±標準偏差、Tmaxのみ中央値 | ||||
- 16.2.2 絶対的バイオアベイラビリティ
外国人健康成人男性において、イミダフェナシンは消化管からほぼ100%吸収され、絶対的バイオアベイラビリティは57.8%であった6)。
16.3 分布
- 16.3.1 動物における分布
イミダフェナシンをラットに単回経口投与した時、膀胱組織中濃度は1時間後に最大値を示し、1.8時間の半減期で血清中濃度よりも緩徐に消失した。膀胱におけるCmax及びAUC0→12は、それぞれ血清中の10.7及び25.4倍高い値を示した7)。
- 16.3.2 蛋白結合
血漿蛋白結合率は、87.1～88.8%であり、主結合蛋白はアルブミン及びα1-酸性糖蛋白であった8)。
16.4 代謝
イミダフェナシンは経口投与後に約40%が肝臓で初回通過効果を受ける。血漿中主代謝物は、メチルイミダゾール基が酸化されたM-2、またM-2のメチルイミダゾール基が環開裂を受けたM-4及び未変化体のN-グルクロン酸抱合体であるM-9であった。M-2及びM-4への代謝には主としてCYP3A4が、M-9への代謝には主としてUGT1A4が関与する9),10)。
また、イミダフェナシン及びその主代謝物M-2、M-4、M-9は、ヒトCYP分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）を阻害しなかった（in vitro）9)。
16.5 排泄
外国人健康成人男性6例に、［14C］イミダフェナシンを0.25mgの用量で空腹時に単回経口投与した時注1)、投与量の95%が投与後192時間までに尿及び糞中に排泄された（尿中65.6%、糞中29.4%）。未変化体の尿中排泄率は10%未満であり、糞中への未変化体の排泄は認められなかった11)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 高齢者
健康な非高齢男性6例及び65歳以上の高齢者9例にイミダフェナシン0.1mgを空腹時に単回経口投与した時、高齢者ではCmaxが非高齢男性に比べて1.2倍高かったが、AUC0→∞はほぼ同様であった12)、13)。
| Tmax （hr） | Cmax （pg/mL） | AUC0→∞ （pg・hr/mL） | T1/2 （hr) | |
|---|---|---|---|---|
| 非高齢 | 1.5 | 382±106 | 2010±1050 | 2.6±0.7 |
| 高齢 | 1.0 | 445±136 | 2140±480 | 3.1±0.4 |
| 平均値±標準偏差、Tmaxのみ中央値 | ||||
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 イトラコナゾール
健康成人男性10例に対して、イトラコナゾール200mgを1日1回9日間反復投与時に、イミダフェナシン0.1mgを経口投与した時、イミダフェナシンのCmax及びAUC0→∞は単独投与時と比較して、それぞれ1.3倍及び1.8倍に上昇した14)。
16.8 その他
- 16.8.1 母集団薬物動態（PPK）解析
NONMEMによる母集団薬物動態解析には、吸収のラグタイムがある1次吸収を伴う2-コンパートメントモデルを用いた。長期投与試験及び増量長期投与試験の過活動膀胱患者（20～85歳）852例と、健康成人（20～75歳）90例の計3,168時点の血漿中濃度を測定した。体重、年齢、性差、飲酒歴、喫煙歴、肝機能指標（AST、ALT、γ-GTP、アルカリホスファターゼ（ALP）、乳酸脱水素酵素、総ビリルビン）、腎機能指標（血清クレアチニン、血中尿素窒素）、血中アルブミン値とイミダフェナシンの経口クリアランス（CL/F）との関係を評価したところ、アルカリホスファターゼが正常な患者に対して軽度異常患者のCL/Fは4%低かった。また、非高齢者に対して高齢者のCL/Fは14%低かった。腎機能指標（血清クレアチニン、血中尿素窒素）を含むその他の共変量はCL/Fに影響を及ぼさなかった。,,
| 母集団パラメータ | 推定値 （95%信頼区間） | 個体間変動 |
|---|---|---|
| 全身クリアランス（L/hr） | 23.1（21.2-25.0） | 32.4% |
| 中心コンパートメントの 分布容積（L） | 109（102-116） | 23.3% |
| コンパートメント間の クリアランス（L/hr） | 3.50（2.95-4.05） | |
| 末梢コンパートメントの 分布容積（L） | 44.3（33.8-54.8） | |
| 吸収速度定数（1/hr） | 3.07（2.55-3.59） | 136.7% |
| 吸収のラグタイム（hr） | 0.436（0.422-0.450） | |
| 個体内変動 | 37.3% | |
なお、増量長期投与試験を含む臨床試験の0.2mg/日及び0.4mg/日投与例において、中等度以上の肝障害患者及び重度の腎障害患者での使用経験はなかった15),16)。
注1)本剤の承認された用量は0.2mg/日、効果不十分な場合は0.4mg/日まで増量である。