洞調律かつ投与開始時の安静時心拍数が75回／分以上の慢性心不全 ただし、β遮断薬を含む慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 不安定又は急性心不全患者［病態が悪化するおそれがある。］
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2.3 心原性ショックの患者［循環動態が悪化するおそれがある。］
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2.4 高度の低血圧患者（収縮期血圧が90mmHg未満又は拡張期血圧が50mmHg未満）［血圧が低下するおそれがある。］
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2.5 洞不全症候群、洞房ブロック又は第三度房室ブロックのある患者（ペースメーカー使用患者を除く）［症状が悪化するおそれがある。］
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2.6 重度の肝機能障害（Child-Pugh C）のある患者
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2.7 **次の薬剤を投与中の患者：リトナビル含有製剤、ジョサマイシン、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、コビシスタット含有製剤、ボリコナゾール、エンシトレルビル フマル酸、セリチニブ
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2.8 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.9 ベラパミル、ジルチアゼムを投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはイバブラジンとして、1回2.5mgを1日2回食後経口投与から開始する。開始後は忍容性をみながら、目標とする安静時心拍数が維持できるように、必要に応じ、2週間以上の間隔で段階的に用量を増減する。1回投与量は2.5、5又は7.5mgのいずれかとし、いずれの投与量においても、1日2回食後経口投与とする。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1 徐脈があらわれるおそれがあるので、定期的に心拍数を測定すること。
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8.2 心房細動があらわれるおそれがあるので、定期的に心調律を観察し、動悸等の症状があらわれた場合や心拍数不整が認められた場合等には心電図検査も実施すること。心房細動が発現した場合には、本剤を中止すること。
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8.3 光視症、霧視、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作をする際には患者に十分注意させること。また、これらの症状が認められた場合は、自動車の運転等危険を伴う操作に従事しないよう指導すること。
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8.4 電気的除細動を行う場合は、洞調律へ回復する際に徐脈があらわれるおそれがあるので、緊急時を除き、本剤の最終投与から24時間以上経過後に行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 QT延長症候群又はQT延長作用のある薬剤を投与中の患者
本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には心電図検査を行う等観察を十分に行うこと。心拍数減少によりQTが更に延長し、トルサード・ド・ポアン等の高度な不整脈を引きおこすおそれがある。,
- 9.1.2 頻脈性不整脈（心室性又は上室性）のある患者
本剤には、洞結節機能に支障をきたした頻脈性不整脈に対する心拍数減少作用は期待できないため、頻脈性不整脈に対する標準的な治療を優先すること。
- 9.1.3 第一度及び第二度房室ブロックのある患者
本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には心電図検査を行う等観察を十分に行うこと。症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.4 心室内電気伝導障害（脚ブロック）及び心室同期不全のある患者
本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には心電図検査を行う等観察を十分に行うこと。症状が悪化するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh C）
投与しないこと。本剤の血中濃度が大きく上昇するおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット及びウサギで胎児毒性及び催奇形性（心臓形態異常、心室中隔欠損、着床後胚死亡、欠指症等）が報告されている。,
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ラットで乳汁中へ移行することが報告されており、乳児の心拍数が減少するおそれがある。
9.7 小児等
小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| じん麻疹 | 頻度不明 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 低血圧 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 回転性めまい | 頻度不明 | — |
| 失神 | 頻度不明 | — |
| 好酸球増加症 | 頻度不明 | — |
| 心不全 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 頻度不明 | — |
| 洞不全症候群 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 疲労 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 筋痙攣 | 頻度不明 | — |
| 糖尿病 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 羞明 | 頻度不明 | — |
| 肝機能障害 | 頻度不明 | — |
| 胃炎 | 頻度不明 | — |
| 腎不全 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 | — |
| 血圧変動 | 頻度不明 | — |
| 血管性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 複視 | 頻度不明 | — |
| 視力障害 | 頻度不明 | — |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 高尿酸血症 | 頻度不明 | — |
| 高血圧 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、HCN（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性）チャネル遮断薬であり、洞結節のペースメーカー電流Ifを構成するHCN4チャネルを阻害し、活動電位の拡張期脱分極相における立ち上がり時間を遅延させ、心拍数を減少させる。
18.2 薬理作用
- 18.2.1 ヒトHCN4チャネルに対する阻害作用
ヒトHCN4チャネルを強制発現させた細胞において、イバブラジンはHCN4チャネル電流を添加濃度に応じて阻害した。27)活性代謝物であるONO-IN-306はイバブラジンと同程度の阻害作用を示した。28)
- 18.2.2 洞結節の活動電位に対する作用
ウサギ洞結節の活動電位において、イバブラジンは活動電位の閾値には影響せず、拡張期再脱分極速度を低下させ、周期長を延長させた。29)
- 18.2.3 心拍数減少作用
正常ラットにおいて、イバブラジンは単回経口投与で心拍数を用量に応じて減少させ、反復経口投与10日目における心拍数減少作用は初回投与時と同程度であった。30)
- 18.2.4 血行動態に対する作用
運動負荷イヌにおいて、イバブラジンは心拍数減少に応じて心室の拡張時間を延長させ、心筋酸素消費量を低下させた。31),32)また、正常又は運動負荷時のイヌ及びブタにおいて、イバブラジンは心拍数を減少させたが、平均血圧、左室収縮能及び房室伝導に影響を及ぼさなかった。31)
- 18.2.5 心不全モデルに対する作用
ラット及びイヌの慢性心不全モデルにおいて、イバブラジンは心機能パラメータ（LVEFなど）を改善し、組織的な心室リモデリング（心室拡張終末期容積の拡大及び心室の線維化）を抑制した。33),34),35)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg、5mg又は10mg注）を空腹時に単回経口投与したとき、イバブラジン及び活性代謝物であるONO-IN-306の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。1)
イバブラジン及びONO-IN-306の血漿中濃度推移
| 用量 | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | AUC0-48 (ng・hr/mL) | T1/2 (hr) |
|---|---|---|---|---|
| 2.5mg | 6.84 (3.01) | 0.667 (0.667 – 1.50) | 19.4 (8.26) | 2.58 (0.739) |
| 5mg | 15.1 (6.20) | 0.667 (0.333 – 1.50) | 40.4 (18.1) | 1.89 (0.238) |
| 10mg | 30.2 (22.4) | 0.667 (0.333 – 1.00) | 79.1 (76.3) | 2.07 (0.836) |
| 用量 | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | AUC0-48 (ng・hr/mL) | T1/2 (hr) |
|---|---|---|---|---|
| 2.5mg | 1.55 (0.450) | 1.00 (0.667 – 3.00) | 9.82 (4.46) | 8.59 (4.04) |
| 5mg | 3.29 (0.821) | 0.667 (0.333 – 2.00) | 18.0 (5.88) | 8.84 (4.20) |
| 10mg | 7.09 (1.56) | 0.667 (0.667 – 1.00) | 38.6 (10.8) | 10.1 (3.06) |
| 各用量9例、平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値 - 最大値） | ||||
- 16.1.2 反復投与
日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg、5mg又は10mg注）を1日2回7日間食後反復経口投与したとき、7日目のイバブラジンの血漿中濃度は投与後1.50時間で最高に達し、各用量におけるイバブラジンのCmaxは、8.13ng/mL、21.6ng/mL及び35.7ng/mL、AUC0-12は28.1ng・hr/mL、62.9ng・hr/mL及び131ng・hr/mLであった。Cmax及びAUC0-12の累積係数の範囲は1.06～1.34であった。 ONO-IN-306の血漿中濃度はイバブラジン投与後1.50時間で最高に達し、各用量におけるONO-IN-306のCmaxは、1.85ng/mL、4.86ng/mL及び7.97ng/mL、AUC0-12は11.1ng・hr/mL、26.5ng・hr/mL及び47.6ng・hr/mLであった。1)
16.2 吸収
- 16.2.1 バイオアベイラビリティ
健康成人（9例）にイバブラジン10mg注）を単回静脈内投与及び単回経口投与したとき、絶対的バイオアベイラビリティは37％であった（外国人データ）。2)
- 16.2.2 食事の影響
日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg又は5mgを食後単回経口投与したとき、イバブラジンのCmax及びAUC0-12は、空腹時単回経口投与と比較して、それぞれ1.08～1.16倍及び1.28～1.34倍であった。1)
16.3 分布
イバブラジンのヒト血漿中蛋白結合率は約70％、ヒト血液/血漿中濃度比は0.65～0.69であった（in vitro）。3)
16.4 代謝
イバブラジンの主代謝酵素はCYP3Aであり、ONO-IN-306の主代謝酵素はCYP3Aであった（in vitro）。4)
16.5 排泄
健康成人（4例）に14C-イバブラジンを含むイバブラジン20mg注）を単回経口投与したとき、投与された総放射能量の52％が糞中に、45％が尿中に排泄された。尿中には総放射能量の4％が未変化体として排泄された（外国人データ）。5)
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 肝機能障害患者
肝機能正常患者（68例）及び肝機能障害者（Child-Pugh A：7例、Child-Pugh B：5例の計12例）にイバブラジン5mgを単回経口投与したとき、母集団薬物動態（PPK）解析にて推定された蛋白非結合形イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は肝機能正常患者において6.51ng/mL及び32.24ng・hr/mL、肝機能障害者において7.02ng/mL及び42.9ng・hr/mLであった（外国人データ）。6)
- 16.6.2 腎機能障害患者
腎機能正常患者（CLcr＞60mL/min：6例）及び重度腎機能障害者（CLcr 15～30mL/min：6例）にイバブラジン10mg注）を単回経口投与したとき、PPK解析にて推定された蛋白非結合形イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は腎機能正常患者において15ng/mL及び64ng・hr/mL、重度腎機能障害者において15ng/mL及び65ng・hr/mLであった（外国人データ）。7)
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ケトコナゾール
健康成人男性（12例）にケトコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は3.5倍及び7.1倍に上昇した（外国人データ）。8)
- 16.7.2 ジョサマイシン
健康成人（12例）にジョサマイシン（強いCYP3A阻害剤）1,000mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は3.7倍及び7.5倍に上昇した（外国人データ）。9)
- 16.7.3 ジルチアゼム
冠動脈疾患患者（11例）にジルチアゼム（中等度のCYP3A阻害剤）120mgとイバブラジン5mgを併用投与したとき、イバブラジン5mgを単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は3倍に上昇した（外国人データ）。10)
- 16.7.4 ベラパミル
健康成人（11例）にベラパミル（中等度のCYP3A阻害剤）120mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.86倍及び2.14倍に上昇した（外国人データ）。11)
- 16.7.5 グレープフルーツジュース
健康成人（12例）にグレープフルーツジュース（中等度のCYP3A阻害作用を有する食品）とイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.5倍及び2.3倍に上昇した（外国人データ）。12)
- 16.7.6 シルデナフィル
冠動脈疾患患者（12例）にイバブラジン10mg注）とシルデナフィル（弱いCYP3A阻害剤）100mgを併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-24は1.56倍及び1.52倍に上昇した（外国人データ）。13)
- 16.7.7 ラシジピン
健康成人（11例）にラシジピン（弱いCYP3A阻害剤）4mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.16倍及び1.20倍に上昇した（外国人データ）。14)
- 16.7.8 セントジョーンズワート
健康成人（12例）にセントジョーンズワート（CYP3A誘導作用を有する食品）300mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は0.485倍及び0.391倍に低下した（外国人データ）。15)
- 16.7.9 シンバスタチン
健康成人（12例）にシンバスタチン（CYP3A基質）20mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.08倍及び1.06倍であった。また、シンバスタチンを単独投与したときと比較して、シンバスタチンのCmax及びAUC0-24は0.948倍及び0.773倍、活性代謝物であるβ-ヒドロキシアシド体のCmax及びAUC0-24は1.02倍及び0.879倍であった（外国人データ）。16)
- 16.7.10 メトホルミン
健康成人（12例）にイバブラジン10mg注）とメトホルミン（OCT2基質）500mgを併用投与したとき、メトホルミン500mgを単独投与したときと比較して、メトホルミンのCmax及びAUC0-∞は1.0倍及び1.1倍であった（外国人データ）。17)
- 16.7.11 オメプラゾール／ランソプラゾール
健康成人（12例）にオメプラゾール40mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-∞は0.995倍及び1.019倍であった（外国人データ）。 また、ランソプラゾール60mgとイバブラジン10mgを併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は0.956倍及び1.029倍であった（外国人データ）。18)
16.8 その他
外国人を対象にジゴキシン、アテノロール、アミオダロン又はワルファリンとイバブラジンを併用したとき、イバブラジンを単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンの薬物動態は変化せず、ジゴキシン、アミオダロン及びワルファリンの薬物動態も変化しなかった。また、イバブラジンはワルファリンの抗凝固作用及びアスピリンの血小板凝集抑制作用に影響を及ぼさなかった。19),20),21),22),23)
注)本剤の承認された用法及び用量は1回2.5mg、5mg又は7.5mgを1日2回経口投与である。