18.1 作用機序

インクレチンであるglucagon-like peptide 1（GLP-1）及びglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。シタグリプチンは、DPP-4酵素を阻害し、インクレチンのDPP-4による分解を抑制する。活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖値依存的にインスリン分泌促進作用並びにグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する。24),25),26)

18.2 ヒトDPP-4阻害作用

ヒトDPP-4（組換え体、血清由来、CACO-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（in vitro）。27)

18.3 耐糖能及び糖代謝改善作用

1. 18.3.1 2型糖尿病患者において、本剤はDPP-4活性を阻害し、血漿中の活性型GLP-1及びGIP濃度の約2倍の上昇、インスリン及びC-ペプチドの血清中濃度の上昇、グルカゴン濃度の低下、空腹時血糖値の低下、経口グルコース負荷後又は食後過血糖の抑制をもたらした。26),28)

2. 18.3.2 正常マウスを用いたグルコース負荷試験において、本剤は血糖値の上昇を抑制する。また、このとき血漿中DPP-4の阻害及び血漿中GLP-1濃度の上昇が認められる。25)

3. 18.3.3 高脂肪食により肥満、高血糖及び高インスリン血症を呈し、耐糖能異常を示す食餌負荷肥満マウス（DIOマウス）において、本剤はグルコース負荷による血糖値の上昇を正常マウスと同程度まで抑制する。25)

4. 18.3.4 インスリン抵抗性と高血糖を特徴とする2型糖尿病モデルのdb／dbマウスにおいて、本剤は血糖値を正常マウスと同程度まで正常化させる。27)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

健康成人に、シタグリプチン12.5～100mgを空腹時単回経口投与した場合、シタグリプチンは速やかに吸収され、投与後2～5時間に最高血漿中濃度（Cmax）に達し、半減期（T1/2）は9.6～12.3時間であった（図及び表1）。シタグリプチンの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC0-∞）は用量にほぼ比例して増加した。1)

図 健康成人における空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度の推移

2. 16.1.2 反復投与

健康成人に、シタグリプチン25～400mgを1日1回10日間反復経口投与した場合、血漿中濃度は2日目で定常状態に達し、反復投与による蓄積はほとんど認められなかった。累積係数は1.03～1.19倍であった。2)

16.2 吸収

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

健康成人に、シタグリプチン100mgを投与した時の経口バイオアベイラビリティは約87％であった（外国人データ）。3)

2. 16.2.2 食事の影響

健康成人に、シタグリプチン50mgを食後に単回経口投与した場合、空腹時に比べてCmaxは37％増加したが、AUC0-∞及びTmaxに差はなかった（表2）。

16.3 分布

1. 16.3.1 血漿タンパク結合

シタグリプチンのin vitro血漿タンパク結合率は38%であった。

16.4 代謝

1. 16.4.1 シタグリプチンは、代謝を受けにくく、主に未変化体として尿中に排泄される。健康成人（外国人）に14C-シタグリプチンの経口投与後、放射能の約16%がシタグリプチンの代謝物として排泄された。4)6種類の代謝物が検出されたが、微量であり4)、シタグリプチンの血漿中ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害活性に影響しないと考えられる。

2. 16.4.2 シタグリプチンの消失において代謝の関与は少ない。In vitro試験では、シタグリプチンの代謝にCYP3A4が主に関与し、また、CYP2C8も関与することが示された。また、シタグリプチンはCYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19及び2B6を阻害せず、CYP3A4を誘導しなかった。

16.5 排泄

1. 16.5.1 健康成人にシタグリプチン25～100mgを単回経口投与した場合、シタグリプチンの79～88%（推測値）は尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは397～464mL/minであった。1)

2. 16.5.2 健康成人（外国人）に14C-シタグリプチンを経口投与後、1週間以内に投与放射能の約13%が糞中に、87%が尿中に排泄された。4) シタグリプチンの消失は主に腎排泄によるもので、能動的な尿細管分泌が関与する。 シタグリプチンはP-糖タンパク質及び有機アニオントランスポーター（hOAT3）の基質である。5)In vitro試験で、P-糖タンパク質を介するシタグリプチンの輸送はシクロスポリンにより阻害され、hOAT3を介するシタグリプチンの取込みは、プロベネシド、イブプロフェン、フロセミド、フェノフィブリック酸、キナプリル、インダパミド及びシメチジンで阻害された。また、シタグリプチンは500μMまでの濃度では、P-糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送を阻害しなかったが、hOAT3を介するシメチジンの取込みには弱い阻害作用を示した（IC50：160μM）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

シタグリプチン50mg単回経口投与時の薬物動態パラメータは表3のとおりであった。中等度、重度腎機能障害患者、血液透析が必要な末期腎不全患者のAUC0-∞は、正常腎機能を有する健康成人のそれぞれ約2.3倍、約3.8倍、約4.5倍であり、腎機能障害の程度に応じて上昇した。血液透析が必要な末期腎不全患者では、投与後4時間から3～4時間の血液透析により、透析液中に投与量の13.5％が除去された（外国人データ）。6)なお、腎機能障害患者を対象とした反復投与による薬物動態試験は実施されていない。,,,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

シタグリプチン100mgを単回経口投与した場合、中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）では、シタグリプチンの平均AUC0-∞及び平均Cmaxは、健康成人に比べてそれぞれ約21%及び13%増加した（外国人データ）。7)重度肝機能障害患者（Child-Pughスコア9超）での臨床経験はない。

3. 16.6.3 高齢者

健康な高齢者（65～80歳）及び若年者（18～45歳）にシタグリプチン50mgを単回経口投与した場合、高齢者は若年者に比べてシタグリプチンのAUC0-∞、Cmaxがそれぞれ31%、23％高かった。腎クリアランスが高齢者では若年者に比べて31％低下していた（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 ボグリボースとの併用

健康成人にシタグリプチン50mg1日1回（朝食直前）及びボグリボース0.3mg1日3回（毎食直前）を3日間併用反復経口投与した場合、ボグリボースはシタグリプチンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。一方、2型糖尿病患者にシタグリプチン100mg1日1回（朝食直前）及びボグリボース0.2mg1日3回（毎食直前）を3日間併用反復経口投与した場合、シタグリプチンのAUC0-24hr及びCmaxはシタグリプチン単独投与と比べて低下した（それぞれ17%及び34%）が、シタグリプチンの用量調節は必要ないと考えられた。

2. 16.7.2 ジゴキシンとの併用

健康成人にシタグリプチン100mgとジゴキシン0.25mgを10日間併用投与した場合、ジゴキシンのAUC0-24hr及びCmaxはわずかに上昇した（それぞれ11%及び18%）（外国人データ）。

3. 16.7.3 シクロスポリンとの併用

健康成人にシタグリプチン100mgとシクロスポリン600mgを併用投与した場合、シタグリプチンのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ29%及び68%上昇した（外国人データ）。8)

4. 16.7.4 メトホルミンとの併用

2型糖尿病患者にシタグリプチン50mg1日2回とメトホルミン1,000mg1日2回を併用投与した場合、シタグリプチン及びメトホルミンは互いの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。9)このデータから、シタグリプチンは有機カチオントランスポーター（OCT）を阻害しないと考えられた。

5. 16.7.5 その他の薬剤との併用

ロシグリタゾン10)、グリベンクラミド11)、シンバスタチン12)、ワルファリン13)及び経口避妊薬（ノルエチステロン／エチニルエストラジオール）14)との薬物相互作用試験データから、シタグリプチン200mg1日1回はCYP3A4、2C8及び2C9を阻害しないと考えられた（外国人データ）。

• （注）本剤の承認された用量は、通常、シタグリプチンとして50mg1日1回であり、最大投与量は100mg1日1回である。