18.1 作用機序

本剤は、グレリン受容体であるGHS-R1a（成長ホルモン放出促進因子受容体タイプ1a）に対する作動作用を有する。本剤は、GHS-R1aの活性化を介して成長ホルモン（GH）の分泌を促進し食欲を亢進することで、体重を増加させる。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1 本剤は、組換え型ヒトGHS-R1aに結合し、ラット下垂体細胞に作用してGHの分泌を促進した（in vitro）21)。

2. 18.2.2 本剤は、ラットへの単回経口投与で血漿中GH濃度を増加させた22)。

3. 18.2.3 本剤は、ラットへの反復経口投与で摂餌量及び体重を増加させた23)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

日本人健康成人（6例）に本剤50～125mg注）を空腹時に単回経口投与したときのアナモレリンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。なお、本剤50～125mg注）の範囲で用量比以上の曝露の増加が認められた3)。

本剤を空腹時に単回経口投与したときのアナモレリンの血漿中濃度推移図

2. 16.1.2 反復投与

日本人健康成人（6例）に本剤50～150mg注）を1日1回空腹時に反復経口投与したときの投与7日目におけるアナモレリンの薬物動態パラメータを以下に示す。血漿中アナモレリン濃度は投与7日目以内に定常状態に達した。なお、本剤50～150mg注）の範囲で用量比以上の曝露の増加が認められた4)。

3. 16.1.3 がん悪液質患者における血漿中濃度

4. (1) 国内臨床試験（ONO-7643-04試験）

日本人非小細胞肺癌のがん悪液質患者83例に、本剤100mgを1日1回空腹時に12週間経口投与したときのアナモレリンの血漿中濃度を以下に示す5)。

2. (2) 国内臨床試験（ONO-7643-05試験）

日本人大腸癌、胃癌又は膵癌のがん悪液質患者49例に、本剤100mgを1日1回空腹時に12週間経口投与したときのアナモレリンの血漿中濃度を以下に示す6)。

16.2 吸収

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人（8例）に本剤100mgを単回経口投与又は本剤10mg注）を単回静脈内投与したとき、アナモレリンの絶対的バイオアベイラビリティは37.0％であった7)（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

日本人健康成人（7例）に本剤50mg注）を空腹時、食事開始前1時間又は食事終了後2時間に単回経口投与した。食事開始前1時間に投与したときのアナモレリンのCmax及びAUC0-∞は、空腹時と比較してそれぞれ1.09及び0.80倍であり、臨床上問題となる影響は認められなかった。一方、食事終了後2時間に投与したときのアナモレリンのCmax及びAUC0-∞は、空腹時と比較してそれぞれ0.31及び0.49倍に低下し、食事の影響が認められた4)。

16.3 分布

本剤のヒト血漿中蛋白結合率は97.3～98.3％、主結合蛋白はα1-酸性糖蛋白（AGP）であった（in vitro）8)。

16.4 代謝

本剤の主代謝酵素はCYP3A4であった（in vitro）9)。

16.5 排泄

健康成人（8例）に14C-アナモレリン塩酸塩25mgを単回経口投与したとき、投与放射能量の92～93％が糞中に、残り7～8％が尿中に排泄された。尿中には投与放射能の1％が未変化体として排泄された10)。本剤の体内からの消失には主に肝臓が寄与していると考えられる（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

日本人及び外国人のがん悪液質患者における母集団薬物動態（PPK）解析［腎機能正常者※1（159例）、腎機能障害患者※1（軽度169例、中等度71例、重度5例）］の結果、eGFRはアナモレリンのCL/Fに影響を及ぼす共変量ではなかった11)。 ※1：eGFRによる分類（正常：eGFR≧90mL/min/1.73m2、軽度：60≦eGFR＜90mL/min/1.73m2、中等度：30≦eGFR＜60mL/min/1.73m2、重度：eGFR＜30mL/min/1.73m2）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 リファンピシン

健康成人（16例）にリファンピシン（強いCYP3A4の誘導剤）600mgを1日1回7日間反復経口投与時に本剤100mgを併用経口投与したとき、単剤投与時と比較してアナモレリンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ0.43及び0.32倍に低下した12)（外国人データ）。

2. 16.7.2 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション

生理学的薬物動態モデルを用いて推定された肝機能障害の重症度別の肝機能障害及び中程度のCYP3A4阻害剤併用による血漿中アナモレリンの曝露量の上昇倍率をもとに、代表的な背景を有するがん悪液質患者※が肝機能障害を有しかつ中程度のCYP3A4阻害剤を併用したときの曝露量を予測した。 中等度以上の肝機能障害患者のCmax及びAUCtauは、これまで経験したCmax及びAUCtauの範囲（それぞれ3,670ng/mL及び14,100ng・h/mL、いずれもベイズ推定に基づく予測値）を超える可能性があることが示された。,, ※：PPK解析において、体重及びAGP濃度が共変量となったことから、体重が38.6kg（PPK解析に供した集団における体重の5％値）及びAGP濃度が242mg/dL（AGP濃度の95％値）の背景を有するがん悪液質患者の定常状態時のCmax及びAUCtauの予測値（それぞれ2,300ng/mL及び6,820ng・h/mL）を、代表的な背景を有する患者の曝露量とした。

3. 16.7.3 その他

4. (1) In vitro試験成績

• 本剤はCYP3A4を阻害し、CYP3A4を誘導した13),14)。

• 本剤はP-gp及びOATP1B3の基質である15)。

• 本剤はMATE1を阻害した15)。

2. (2) ケトコナゾール

健康成人（12例）にケトコナゾール（強いCYP3A4の阻害剤）200mgを12時間間隔で3回経口投与時に本剤25mg注）を併用経口投与したとき、単剤投与時と比較してアナモレリンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ3.12及び3.22倍に上昇した16)（外国人データ）。

3. (3) ミダゾラム（経口製剤、国内未承認）

健康成人（8例）に本剤75mg注）を1日1回6日間反復経口投与時にCYP3A4の基質であるミダゾラム（単剤投与時：6mg、本剤との併用時：3mg）を併用経口投与したとき、単剤投与時と比較してミダゾラムの投与量で補正したCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.28及び0.98倍であった17)（外国人データ）。

4. (4) パロキセチン

健康成人（16例）にパロキセチン（強いCYP2D6の阻害剤）20mgを1日1回11日間反復経口投与時に本剤100mgを併用経口投与したとき、単剤投与時と比較してアナモレリンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.28及び0.87倍であり、パロキセチンの臨床上問題となる影響は認められなかった12)（外国人データ）。

5. (5) パントプラゾール

健康成人（12例）にパントプラゾール40mgを2回静脈内投与時に本剤25mg注）を併用経口投与したとき、単剤投与時と比較してアナモレリンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.21及び1.06倍であり、パントプラゾール併用による胃内pH上昇はアナモレリンの薬物動態に影響を及ぼさなかった18)（外国人データ）。

注) 本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはアナモレリン塩酸塩として100mgを1日1回、空腹時に経口投与する。」である。